Меню Рубрики

Биохимические механизмы желчнокаменной болезни

Желчнокаменная болезнь связана с образованием камней в желчном пузыре и (или) желчных протоках. Чаще страдают женщины, так как у них вырабатываются специфические гормоны — эстрогены. Они-то как раз и могут обусловливать нарушения опорожнения желчного пузыря. Из-за этого желчь застаивается, в ней повышается концентрация холестерина, начинают выпадать холестериновые кристаллы, а вокруг них в дальнейшем образуются камни.

В возникновении желчнокаменной болезни велика роль чрезмерного питания и малоподвижного образа жизни, способствующего застою желчи. Застой желчи может быть связан с анатомическими изменениями желчного пузыря и желчных протоков в результате их воспаления (рубцы, спайки), а также с нарушениями их двигательной функции из-за нерегулярного питания (большие перерывы между едой), переедания, хронических запоров. Определенную роль играет наследственное предрасположение (заболевание встречается у членов одной семьи в разных поколениях). В результате застоя желчи или нарушения обмена веществ снижается содержание в ней желчных кислот, основные ее компоненты — холестерин и билирубин (красящее вещество желчи) выпадают в осадок и в конечном итоге образуются камни.

Основная функция желчи – участие в переваривании и всасывании липидов. Эту функцию выполняют желчные кислоты, эмульгирующие жиры и таким образом обеспечивающие гидролиз жиров панкреатической липазой. Секреция желчи является также основным путем выведения избытка холестерина из организма. Он выводится как в виде желчных кислот, которые образуются в печени из холестерина, так и в свободном виде. Холестерин – гидрофобное вещество, поэтому в растворенном состоянии в виде мицелл желчи его удерживают желчные кислоты. Соотношение желчных кислот и холестерина должно быть приблизительно 12:1. при уменьшении образования желчи или увеличении количества в желчи холестерина последний выпадает в осадок. Этот густой маслянистый осадок пропитывается солями кальция, желчными пигментами и со временем превращается в камни.

Избыточная секреция холестерина с желчью – один из механизмов камнеобразования в желчном пузыре. Это может иметь место при ожирении, высокалорийной диете, приеме некоторых препаратов, в чатности клофибрата, и, по-видимому, обусловлено повышением активности ГМК-КоА-редуктазы, участвующей в синтезе холестерина в печени.

Пониженная секреция желчных кислот и фосфолипидов – еще одна причина камнеобразования – наблюдается при врожденных нарушениях обмена веществ (сухожильно-мозговой ксантоматоз, другие редкие болезни) и нарушении кишечно-печеночного кругооборота (длительное парентеральное питание, резекция подвздошной кишки). Кроме того, у большинства больных с желчными камнями понижена активность холестерин-7-альфа-гидроксилазы (этот фермент принимает участие в синтезе первичных желчных кислот).

Фосфолипиды играют важную роль в литогенезе. Здесь имеется в виду образование дефектных везикул. Обычно холестерин и фосфолипиды секретируются в желчь в виде двухслойных везикул, которые отличаются нестабильностью и превращаются вместе с желчными кислотами в другие агрегаты, в частности в мицеллы. Для образования смешанных мицелл в большей степени используются фосфолипиды, чем холестерин. В результате нестабильные везикулы, богатые холестерином, объединяются в более крупные многослойные везикулы, из которых образуются кристаллы холестерина.

У большинства людей с пересыщенной желчью камни не образуются, так как желчь покидает желчный пузырь раньше, чем успевают образоваться зародыши кристаллизации холестерина. Полагают, что пересыщению желчи холестерином способствуют два дополнительных фактора:

1) уменьшение резерва желчных кислот;

2) усиленное превращение холевой кислоты в дезоксихолевую.

Первое может быть следствием ускоренного прохождения первичных желчных кислот из тонкой кишки в толстую, второе – усиленного дегидроксилирования холевой кислоты и ускоренного всасывания образующейся при этом дезоксихолевой кислоты.

В литогенной желчи ускорено образования так называемых зародышей кристаллизации (мелких кристалликов моногидрата холестерина). Именно этой особенностью литогенная желчь отличается от нормальной. К предрасполагающим этому факторам можно отнести гликозаминогликаны. Препятствующим факторам образованию зародышей кристаллизации относят апопротеины А1 и А 2 и некоторые гликопротеиды; их недостаток также стимулирует камнеобразование.

Полагают, что образование и рост кристаллов моногидрата холестерина происходит в муциновом геле на поверхности слизистой. Слияние везикул приводит к образованию жидких кристаллов, которые, в свою очередь, превращаются затем в твердые кристаллы моногидрата холестерина. Дальнейший рост кристаллов происходит в результате осаждения молекул холестерина изх пересыщенных им простых и многослойных везикул.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Для студента самое главное не сдать экзамен, а вовремя вспомнить про него. 10242 — | 7598 — или читать все.

источник

атеросклероза и желчекаменной болезни.Одним из следствий нарушения баланса ХОЛ (пищ) + ХОЛ (синт) = ХОЛ (экскр) = Желч.кисл (экскр)является гиперхолестеренемия и желчекаменная болезнь. При ЖКБ в желчном пузыре и его протоках образуются камни в результате осаждения и кристаллизации компонентов желчи – холестерина и билирубина. Обычно это холестерин. Образование холестериновых камней происходит вследствие увеличения кол-ва холестерина в составе желчи и уменьшение синтеза жирных к-т. Осаждению холестерина в желчном пузыре способствует застой желчи, воспалительные заболевания желчного пузыря и его протоков. Центрами кристаллизации холестерина могут служить конгломераты белка или слущивающиеся клетки эпителия. ЛЕЧЕНИЕ: использование хенодезоксихолевой к-ты, от кот. зависит растворимость холестерина. Кроме того хенодезоксихолевая к-ты ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу и приостанавливает синтез холестерина. При приеме 1 гр хенодезоксихолевой к-ты в день синтез холестерина уменьшается в 2 раза и его концентрация в желчи уменьшается. Методы профилактики и лечения атеросклероза направлены на то, чтобы усилить обратный поток холестерина, т.е. усилить обмен холестерина с липопротеинами крови. Для этого применяют мало холестериновую диету, лекарства увелич-е экскрецию холестерина или ингибирующие его синтез ( аналоги лактонов мевалоной к-ты ), прямое удалении холестерина с крови методом гемодиффузии.

22) Представление о биосинтезе и катаболизме фосфолипидов и гликолипидов. Синтез фосфолипидов:Диацилглицерин используется и для синтеза фосфолипидов,

СН-О-ОС-R` CН-О-ОС-R`

Для синтеза фосфолипидов и гликолипидов — главных структурных компонентов мембран клетки, кроме типичных компонентов липидов (глицерофосфат и жирные кислоты) необходимы сфингозин, холин или коламин, сиаловые кислоты и другие производные углеводы. Коламин и холин синтезируются из аминокислоты серин. Донатором метильных групп при синтезе холина служит метионин, присутствующий в клетках в форме S-аденозилметионина:

Коламин под воздействием коламин фосфокиназы активируется образуя коламин фосфат

Синтез гликолипидов:Синтез гликолипидов идет на мембранах эндоплазматического ретикулума, Образовавшиеся гликолипиды размещаются на поверхности мембраны, выстилающей цистерны эндоплазматического ретикулума. Отсюда они транспортируются в аппарат Гольджи и, включаясь в состав наружной поверхности плазматическиой мембраны, выходят из клетки. Синтез сфингозина, главного структурного компонента сфингофосфатидов и гликолипидов, также в основном идет в печени. Источником служит аминокислота серин и пальмитоил-КоА

Под воздействием фермента сфингозин-ацилтрансферазы к сфингозину пептидной связью присоединяется жирная кислота образуется церамид:

Далее к церамиду присоединяется фосфохолин образуется сфингозинфосфатид сфингомиелин:

23) Понятие о сфинголипидозах.Катаболизм гликолипидов обеспечивается группой специфических ферментов находящихся в лизосомах. Это сфингомиелиназа, бета-глюктозидаза, бета-галактозилгидролаза, альфа-галактозидаза, гексозамидиназа А и В и другие. Существует около десятка специфических лизосомных болезней накопления — сфинголипидозов (гликолипидозов). Одним из сфинголипидозов является болень Гоше (Gaucher), наследуемая по аутосомно-рецессивному типу. При этом заболевании происходит накопление в клетках печени селезенки, легких и др. глюкозилцерамида (цереброзида) вследствие повреждения фермента бета-глюкозидазы, разрушающего этот гликолипид на глюкозу и церамид. Это приводит к увеличению печени и селезенки в 4-5 раз по сравнении с нормой. Развивается анемия, задерживается умственное развитие, нередки явления геморрагического диатеза, остеопороз. В связи с инфильтрацией легких клетками Гоше появляются признаки дыхательной недостаточности. Рентгенологические изменения в легких напоминают милиарный туберкулез. Прогноз не благоприятен.

Дата добавления: 2015-02-10 ; просмотров: 3189 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

источник

Биохимические аспекты образования камней в организме человека (желчнокаменная болезнь, мочекаменная болезнь и др.)

Автор: Пользователь скрыл имя, 17 Июня 2013 в 19:50, реферат

В понятие ЖКБ входит комплекс болезненных факторов и процессов, протекающих в организме человека и вызывающих образование камней в желчных путях. Невозможно объяснить важнейшие вопросы, связанные с желчнокаменной болезнью без анатомо-функциональной модели. У каждого конкретного человека она имеет свои особенности — свои размеры печени и желчного пузыря, различные формы, длину, ширину пузырного и других протоков.
Желчнокаменная болезнь — комплекс болезненных факторов и процессов протекающих в организме человека и вызывающих образование камней в желчных путях.

Введение 3
Мочекаменная болезнь 4
Факторы камнеобразования 4
Экзогенные факторы: 4
Патогенез 6
Клинические проявления МКБ 6
Анализ состава конкрементов 7
Химические свойства кристаллов различных мочевых камней 9
ЭЛЕМЕНТЫ НЕОРГАНИЗОВАННОГО ОСАДКА МОЧИ 11
ОБМЕН КАЛЬЦИЯ И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ. 12
Желчекаменная болезнь 18
Биохимические основы желчнокаменной болезни. 20
ПРОФИЛАКТИКА ЖЕЛЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ 22
ОПЕРАЦИЯ ПО УДАЛЕНИЮ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ 22
Заключение 24
Список использованной литературы 25

  • адекватный питьевой режим. Рекомендуется потребление жидкости в количестве, достаточном для достижения нормальной концентрации мочи (суточный объем мочи должен превышать 2-2,5 л).
  • подщелачивание цитратными смесями (цитрат калия 3-7 ммоль х 2-3; Блемарен).
  • применение аллопуринола в дозе 300 мг/сут рекомендовано для пациентов с высоким уровнем содержания уратов в сыворотке крови или в моче;

Растворение мочекислых конкрементов:

  • подщелачивание мочи цитратными смесями (цитрат калия 6-10 ммоль х 2-3; Блемарен).
  • постоянный прием аллопуринола 300 мг/сут до снижения уровня экскреции уратов.

Медикаментозное лечение пациентов с цистиновыми конкрементами

  • Необходимо обеспечить поступление в организм жидкости в больших количествах. Таким образом достигается достаточно высокая дилюция мочи. Суточный обьем мочи должен быть не менее 3 л. Для такого результата следует потреблять не менее 150 мл жидкости в течение часа.
  • Подщелачивание мочи. Для пациентов с выделением цистина ниже 3 ммоль/сут: цитратные смеси (цитрат калия 3-10 ммоль х 2-3; Блемарен), чтобы достичь уровня рН мочи > 7,5.
  • Предотвращение комплексообразования с цистином – для пациентов с выделением цистина свыше 3 ммоль/сут или если другие меры являются недостаточно эффективными: тиопронин (α-меркаптопропионил глицин) по 250-2000 мг/сут или каптоприл по 75-150 мг/сут.

Таким образом, если резюмировать вышеперечисленные особенности патогенеза МКБ и сопутствующих биохимических изменений в крови и моче, можно отметить следующее. Примерно у 60-70% пациентов задолго до возникновения и роста конкрементов выявляется гипоцитратурия – снижение выделения цитрата почками. В норме, при достаточном количестве цитрата в моче, соли не кристаллизуются, а значит нет субстрата для образования и роста камней. Для предотвращения или прекращения камнеобразования патогенетически обоснована необходимость обеспечения нормального содержания цитрата в моче. У лиц, страдающих МКБ с наличием уратных, оксалатных или смешанных конкрементов, наблюдается изменение рН мочи в кислую сторону, что способствует кристаллизации солей мочевой и щавелевой кислот. Как видно из изложенного выше, это может быть достигнуто с помощью своевременного определения типа мочевых конкрементов, кислотности мочи, соблюдения соответствующих рекомендаций, касающихся питьевого режима и диеты. В лечении и профилактике МКБ основополагающим моментом является прием фармакологических средств, регулирующих рН мочи. Искомый препарат должен «смещать» рН мочи от кислых до нейтральных или слабощелочных значений и обеспечивать оптимальные условия для растворения или прекращения роста уже имеющихся камней. Учитывая наличие у большинства пациентов с МКБ гиперкальциурии, способствующей образованию и росту кальциевых и кальцийсодержащих камней, целесообразным является применение препарата, способного снизить секрецию активного кальция почечными канальцами.

Желчный пузырь – это резервуар, где накапливается и концентрируется желчь, которую вырабатывает печень. Содержащиеся в желчи пигменты, холестерин, соли кальция при определенных условиях кристаллизуются и выпадают в осадок, из которого образуются желчные камни.

С годами количество холестерина в печеночной желчи возрастает. Следовательно, возрастает и вероятность его преобразования в камни. Острый холецистит в 90-95% случаев связан с камнями в желчном пузыре. Камень в желчном пузыре травмирует слизистую, на определенном этапе эта травма перерастает в воспаление, добавляется инфекция, которая туда может попасть, и развивается классический острый холецистит.

Боль возникает, как правило, внезапно после нарушений диеты (прием обильной жирной и/или жареной пищи), но нередко и по ночам, во время сна. Болевой приступ может продолжаться от нескольких минут до нескольких часов и закончиться самопроизвольно или же после применения спазмолитических средств. Во время приступа может отмечаться провоцируемая болезненность в правом подреберье, симптом Мюсси (болезненность при надавливании указательным пальцем между грудинной и ключичной ножками правой кивательной мышцы). При этом данных за острый инфекционный процесс в пузыре и желчных путях, как правило, не выявляется: отсутствует повышение температуры тела, перитонеальные симптомы, острофазовые изменения крови. Впрочем, у части больных при возникновении стойкой непроходимости, например, пузырного протока обострение ЖКБ, начавшееся как печеночная колика, может трансформироваться в острый холецистит (см. ниже). Наиболее частым осложнением, а у многих больных главным и единственным проявлением желчнокаменной болезни, заставляющим их обращаться за медицинской помощью, является холецистит, встречающийся в острой и хронической формах, четкую границу между которыми, как уже упоминалось, не всегда легко обозначить. Острый холецистит, относящийся к категории острых хирургических заболеваний органов живота, начинается внезапно, часто с синдрома желчной (печеночной) колики, возникающего после уже упоминавшихся погрешностей в диете. Приблизительно в трети случаев болевой приступ возникает ночью во время сна. В отличие от печеночной колики при неосложненной ЖКБ болевой приступ при остром холецистите сопровождается с самого начала или уже через несколько часов после возникновения признаками острого инфекционного процесса в пораженном органе. Так, у больного повышается температура тела, обычно до субфебрильных или невысоких фебрильных цифр, отмечается усиление боли в правом подреберье на глубине вдоха, ведущее к уменьшению глубины и учащению дыхания, нередко возникают рефлекторная рвота, тахикардия и другие проявления интоксикации. При осмотре больного в тяжелых случаях обращает на себя внимание сухой и обложенный белым налетом язык, субиктеричность склер, связанная с упоминавшимся выше реактивным гепатитом. При пальпации живота отмечается обычно резкая провоцируемая болезненность в области правого подреберья и во многих случаях пальпируется напряженный, увеличенный в размерах, болезненный желчный пузырь (точнее, его дно или верхушка). Иногда пальпация желчного пузыря затруднена напряжением мышц брюшной стенки в области правого подреберья, связанным с локальным реактивным перитонитом в окружности воспаленного пузыря. В большинстве случаев удается определить и другие признаки раздражения брюшины: болезненность при легком поколачивании пальцами в области правого подреберья (симптом Менделя), при поколачивании ребром ладони по правой реберной дуге (симптом Ортнера), локальный симптом Щеткина-Блюмберга. Весьма характерен для острого холецистита также и симптом Мэрфи, заключающийся в том, что после глубокого выдоха врач, находящийся слева от больного, нажимает отведенным большим пальцем левой руки на брюшную стенку под реберной дугой.

Мелкие камни могут отходить из пузыря в кишечник и выделяться с калом незаметно для больного, более крупные обычно замечаются больным или персоналом. Известны случаи, когда в результате освобождения через свищ от камней блокированного пузыря и его рубцового сморщивания течение ЖКБ становилось более благоприятным и при отсутствии холедохолитиаза наступает нечто вроде самоизлечения. Если формируется свищ между пузырем и печеночным изгибом ободочной кишки, а блокада пузырного протока исчезла после отхождения камня, блокировавшего шейку пузыря, через внутренний свищ, то возникает сообщение между толстой кишкой и гепатикохоледохом, что ведет к развитию и поддержанию тяжелого гнойного холангита. Осложнение желчнокаменной болезни холедохолитиазом чаще всего характеризуется присоединением к клиническим проявлениям хронического холецистита двух синдромов: синдрома нарушения оттока желчи из печени в двенадцатиперстную кишку и синдрома восходящего холангита, которые часто сочетаются друг с другом. Это означает наступление нового, более тяжелого этапа в течение желчнокаменной болезни. Основным проявлением нарушения оттока желчи в двенадцатиперстную кишку и возникновения желчной гипертензии является обтурационная желтуха, связанная с закупоркой конкрементом терминального отдела холедоха и/или большого дуоденального сосочка. Для того, чтобы возник обтурационный холестаз, нарушение оттока из холедоха должно быть полным или почти полным, поскольку считают, что стабильно функционирующий просвет площадью всего около одного квадратного миллиметра способен обеспечить адекватную эвакуацию желчи в двенадцатиперстную кишку. Первым, хотя и не вполне постоянным клиническим признаком холестаза, часто предшествующим изменению цвета склер и кожных покровов, является мучительный кожный зуд, связанный, как полагают, с действием на кожу повышенного содержания в крови солей желчных кислот и объективно подтверждаемый наличием расчесов на теле больного. При нарастании билирубинемии выше 50 мкмоль/л появляется субиктеричность склер и нарастающая желтушность кожных покровов. При продолжающемся нарастании желтухи кожа приобретает зеленоватую окраску. Следует помнить, что начальное изменение цвета кожи видно лишь при достаточном дневном освещении. Одновременно нарастает потемнение мочи и кал становится ахоличным, то есть необычно светлым. Характерным для обтурационной желтухи, связанной с Ж КБ, является ее перемежающийся характер. Обычно это связывают с так называемым вентильным камнем, который, меняя свое положение, периодически приоткрывает просвет протока, хотя возможно и проталкивание камня давлением желчи в двенадцатиперстную кишку и замена его другим обтурирующим камнем, изменение тонуса сфинктера Одди, в области которого располагается место обтурации, изменение выраженности воспалительного отека слизистой оболочки протока и фатерова сосочка. При обтурационной желтухе отмечается застойное увеличение печени, край которой выступает из-под реберной дуги и становится умеренно болезненным. В случае длительной обтурации (более 3 нед) из-за нарушения функции печени, в которой синтезируются основные факторы свертывания крови, может возникнуть геморрагический синдром.

Основная функция желчи – участие в переваривании и всасывании липидов. Эту функцию выполняют желчные кислоты, эмульгирующие жиры и таким образом обеспечивающие гидролиз жиров панкреатической липазой. Секреция желчи является также основным путем выведения избытка холестерина из организма. Он выводится как в виде желчных кислот, которые образуются в печени из холестерина, так и в свободном виде. Холестерин – гидрофобное вещество, поэтому в растворенном состоянии в виде мицелл желчи его удерживают желчные кислоты. Соотношение желчных кислот и холестерина должно быть приблизительно 12:1. при уменьшении образования желчи или увеличении количества в желчи холестерина последний выпадает в осадок. Этот густой маслянистый осадок пропитывается солями кальция, желчными пигментами и со временем превращается в камни.

Избыточная секреция холестерина с желчью – один из механизмов камнеобразования в желчном пузыре. Это может иметь место при ожирении, высокалорийной диете, приеме некоторых препаратов, в чатности клофибрата, и, по-видимому, обусловлено повышением активности ГМК-КоА-редуктазы, участвующей в синтезе холестерина в печени.

Пониженная секреция желчных кислот и фосфолипидов – еще одна причина камнеобразования – наблюдается при врожденных нарушениях обмена веществ (сухожильно-мозговой ксантоматоз, другие редкие болезни) и нарушении кишечно-печеночного кругооборота (длительное парентеральное питание, резекция подвздошной кишки). Кроме того, у большинства больных с желчными камнями понижена активность холестерин-7-альфа- гидроксилазы (этот фермент принимает участие в синтезе первичных желчных кислот).

Фосфолипиды играют важную роль в литогенезе. Здесь имеется в виду образование дефектных везикул. Обычно холестерин и фосфолипиды секретируются в желчь в виде двухслойных везикул, которые отличаются нестабильностью и превращаются вместе с желчными кислотами в другие агрегаты, в частности в мицеллы. Для образования смешанных мицелл в большей степени используются фосфолипиды, чем холестерин. В результате нестабильные везикулы, богатые холестерином, объединяются в более крупные многослойные везикулы, из которых образуются кристаллы холестерина.

У большинства людей с пересыщенной желчью камни не образуются, так как желчь покидает желчный пузырь раньше, чем успевают образоваться зародыши кристаллизации холестерина. Полагают, что пересыщению желчи холестерином способствуют два дополнительных фактора:

1) уменьшение резерва желчных кислот;

2) усиленное превращение холевой кислоты в дезоксихолевую.

Первое может быть следствием ускоренного прохождения первичных желчных кислот из тонкой кишки в толстую, второе – усиленного дегидроксилирования холевой кислоты и ускоренного всасывания образующейся при этом дезоксихолевой кислоты.

В литогенной желчи ускорено образования так называемых зародышей кристаллизации (мелких кристалликов моногидрата холестерина). Именно этой особенностью литогенная желчь отличается от нормальной. К предрасполагающим этому факторам можно отнести гликозаминогликаны. Препятствующим факторам образованию зародышей кристаллизации относят апопротеины А1 и А 2 и некоторые гликопротеиды; их недостаток также стимулирует камнеобразование.

Читайте также:  Академическая история болезни желчнокаменная болезнь

Полагают, что образование и рост кристаллов моногидрата холестерина происходит в муциновом геле на поверхности слизистой. Слияние везикул приводит к образованию жидких кристаллов, которые, в свою очередь, превращаются затем в твердые кристаллы моногидрата холестерина. Дальнейший рост кристаллов происходит в результате осаждения молекул холестерина из

пересыщенных им простых и многослойных везикул.

Желчекаменная болезнь может развиться и при соблюдении всех простых рекомендаций, поскольку может быть обусловлена рядом обменных нарушений. Врачи рекомендуют регулярное питание и хотя бы раз в день есть суп. Именно такой прием пищи позволяет сработать всем железам внутренней секреции, сбросить все секреты, в том числе и желчь. Это очищает и желчные пузырь, и желчные протоки.

Переедание – враг здоровья. Питаться нужно дробно и с пользой. Переизбыток жирной мясной пищи, недостаток овощей и фруктов влияют на развитие желчнокаменной болезни. Большинство пациентов – это люди с лишним весом и нарушением жирового обмена. Им рекомендованы диета и борьба с малоподвижным образом жизни.

Доказано, что пузырь после воспаления утрачивает свою функцию и превращается в очаг инфекции. Были попытки рассекать и удалять камень – сейчас этот метод уже не используется. Только удалением желчного пузыря можно избавить человека от болезни.

Сегодня доказано – пока нет никакого консервативного лечения камней. Зная химизм желчи, зная структуру камней в желчной пузыре, можно специальными препаратами воздействовать на камни, чтобы они растворялись. Но с этим связан ряд проблем. Если камень начинает дробиться, растворяться, то он может остановиться где-то в желчном пути.

Когда есть камни, пузырь уже работает неадекватно, не выполняет свою функцию: он может быть закупорен камнем и отключен, он может быть воспален не выраженно, подавляя нормальную работу и двенадцатиперстной кишки, и желудка, и сердца.

источник

Предлагаем нашим посетителям воспользоваться бесплатным программным обеспечением «StudentHelp» , которое позволит вам всего за несколько минут, выполнить повышение оригинальности любого файла в формате MS Word. После такого повышения оригинальности, ваша работа легко пройдете проверку в системах антиплагиат вуз, antiplagiat.ru, РУКОНТЕКСТ, etxt.ru. Программа «StudentHelp» работает по уникальной технологии так, что на внешний вид, файл с повышенной оригинальностью не отличается от исходного.


реферат Биохимические основы образования камней в организме человека: желчнокаменная и мочекаменная болезни


Министерство здравоохранения Республики Беларусь
Витебский государственный медицинский университет
Кафедра клинической и биологической химии

«Биохимические основы образования камней в организме человека: желчнокаменная и мочекаменная болезни»

Подготовила : студентка 6 группы 3 курса
фармацевтического факультета
Рагель О.В.
Преподаватель : Яцкевич В.В.

    Мочекаменная болезнь (МКБ)………………………………………………………. 3
    Причины появления МКБ………………………………………………………………. 3
    Классификация камней при МКБ………………………………………………………5
    Проявления МКБ……………………………………………………………………… ………5
    Осложнения МКБ……………………………………………………………………… ……..6
    Профилактика образования и профилактика повторного образования камней……………………………………………………………… ……………………………..7
    Желчнокаменная болезнь (ЖКБ)……………………………………………………. 8
    Анатомия и физиология желчного пузыря………………………………………..8
    Физиология желчеобразования…………………………………… …………………..8
    Причины появления ЖКБ……………………………………………………………..…. 8
    Типы камней в зависимости от химического строения………………….…..9
    Методы обследования при заболеваниях желчевыводящих путей…..10
    Литература…………………………………………………… ……………………………. 12

Мочекаменная болезнь (МКБ, синонимы: уролитиаз, нефролитиаз) – заболевание, которое проявляется образованием камней в почках и других органах мочевыделительной системы (мочеточники, мочевой пузырь) . Это биофизический феномен, в результате которого в моче, особенно при высокой её плотности, происходит образование кристаллов, их агрегация и рост, приводящее к формированию камней, что в конечном итоге ведёт к нарушению структуры и функции органов мочевыделения.
Проблема МКБ является очень актуальной для Республики Беларусь. Так, общая заболеваемость населения республики мочекаменной болезнью за последние 12 лет увеличилась более чем в 1,5 раза.
Мочекаменной болезнью страдают люди всех возрастов: от детей до людей пожилого возраста. Наиболее часто у людей молодого и среднего возраста камни образуются в почках и мочеточниках, а у пожилых и у детей — в мочевом пузыре. Размеры и количество камней могут быть самыми разнообразными, что зависит от течения заболевания и индивидуальных особенностей пациента.

Причины мочекаменной болезни
Причина и механизмы возникновения МКБ продолжают оставаться актуальными и все еще недостаточно разрешенными проблемами. Многочисленные теории объясняют лишь отдельные звенья в большой цепи факторов, приводящих к нефролитиазу. В здоровой почке камень образоваться не может. Выделяют следующие причины (факторы), приводящие к образованию камней в органах мочевыделительной системы:

    особенности питания (потребление большого количества белка, алкоголя, уменьшение потребления жидкости, дефицит витаминов А и В6, гипервитаминоз D, недостаток магния, прием щелочных минеральных вод и т.д.):
    Те, кто употребляет животный белок в больших количествах (т.е. мясо), теряют много кальция, который выводится почками. А это означает, что концентрация кальция в моче повышается, и создаются благоприятные условия для создания почечнокаменной болезни. Такой эффект смягчается, если в вашем рационе много калия и витамина В;
    Потребление большого количества натрия, прежде всего с поваренной солью, также способствует потере кальция, выводимого с мочой. Поэтому, если у вас когда-либо были проблемы с почками, не пересаливайте пищу и не ешьте часто такие продукты, как чипсы, крекеры, соленое мясо и рыбу;
    Продукты, богатые оксалатами, повышают содержание оксалата в моче, а именно это вещество, соединяясь с кальцием образует твердые осадки, то есть камни. К таким опасным продуктам относятся бобовые, какао, растворимый кофе, петрушка, ревень, шпинат, чай, свекла, морковь, шоколад, грейпфруты, капуста, горох, перец. Все эти продукты нужно ограничить;
    Сладкоежки также входят в группу риска, так как рацион с повышенным содержанием сахара способствует повышению уровня кальция в моче, что создает благоприятные условия для развития камней в почках;
    Учеными установлен факт, что люди с камнями в почках в среднем употребляют в два раза больше алкоголя (особенно пива), по сравнению с теми, кто не болеет этой болезнью. Поэтому рекомендация нефрологов и урологов: меньше алкоголя, особенно пива;
    Кофеин увеличивает вероятность образования кальцийсодержащих камней. Такой эффект особенно выражен у женщин, принимающих гормональные средства. Рекомендация: ограничьте кофеин;
    образ жизни (гиподинамия – малоактивный образ жизни, род занятий – сидячая работа и т.д.);
    нарушение метаболизма (например, подагра оксалатурия, фосфатурия, уратурия и др. );
    инфекции мочевых путей (цистит, пиелонефрит, простатит);
    эндокринологические нарушения (гиперпаратиреоз, гипертиреоз, синдром Кушинга);
    аномалии развития (нефроптоз, стеноз лоханочно-мочеточникового сегмента, стриктура уретры и др.), приводящие к нарушению оттока мочи, и анатомические изменения в верхних и нижних мочевых путях (прежде всего, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, приводящая к образованию камней в мочевом пузыре у мужчин);
    заболевания внутренних органов (неопластические процессы, нарушения обмена веществ различного генеза, хроническая почечная недостаточность);
    хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (колит, болезнь Крона, гастрит и т.д.);
    генетические факторы (цистинурия, синдром Леша–Найхана – выраженный дефицит гипоксантин–гуанин– фосфорибозилтрансферазы и т.д.).
    замедление почечного кровотока
    прием лекарственных препаратов (препараты витамина D, препараты кальция; сульфаниламиды, триамтерен, индинавир, прием больших доз аскорбиновой кислоты – более 4 г/сутки);
    климатические условия – жители, проживающие на территории с жарким климатом, страдают МКБ намного чаще, чем люди, живущие в средней полосе;

Классификация камней

    По локализации:

· камни почек (нефролитиаз);
· камни мочеточника (уретеролитиаз);
· камни мочевого пузыря (цистолитиаз);

    По химическому составу (упрощённая классификация):

· оксалатные;
· фосфатные;
· уратные (соли мочевой кислоты);
· из мочевой кислоты;
· 2,8-дигидроксиадеиновые;
· цистиновые камни;
· ксантиновые;
· струвитные;
· и др.

    Особые формы

· микролиты (камни диаметром до 5 мм);
· коралловидные камни (камень в почке больших размеров, заполняющих чашечно-лоханочную систему почки частично или полностью);
· камни единственной почки;
· мочекаменная болезнь у беременных;

    По течению болезни
    первичное формирование камней;
    рецидивное (повторное) формирование камней ;

Проявления мочекаменной болезни
Мочекаменная болезнь занимает второе место после воспалительных неспецифических заболеваний почек среди урологических больных и встречается в любом возрасте, но наиболее часто в возрасте 25 — 50 лет.
Основными симптомами мочекаменной болезни являются:

    гематурия (наличие крови в моче);
    разнообразные нарушение мочеиспускания от учащенного (поллакиурия) до полного отсутствия (анурия – имеет место при нарушении оттока мочи с обеих почек);
    Боль в поясничной области постоянная или проявляется почечной коликой — острые боли, отдающие по ходу мочеточника;
    Резь при мочеиспускании;
    Учащенное мочеиспускание;

Самопроизвольное отхождение камня с мочой — наиболее достоверный признак заболевания (камни до 0,6 см в диаметре отходят самостоятельно в 95% случаев)
Осложнения МКБ
Инфекции мочевых путей. У 60 — 70 % больных течение болезни осложняется присоединением инфекции. Воспалительный процесс в почке (пиелонефрит) нередко предшествует нефролитиазу. При коралловидном нефролитиазе пиелонефрит диагностируется практически у всех больных. Возбудителем воспалительного процесса чаще всего бывает кишечная палочка, стафилококк, стрептококк, вульгарный протей. Кроме того, у больных МКБ часто развивается цистит (воспаление слизистой мочевого пузыря), особенно часто имеет место при наличии камня в мочевом пузыре. Наиболее грозным инфекционно-воспалительным осложнением является пионефроз (гнойное расплавление почки), требующий нефрэктомии (удаления почки).
Гематурия. Появление крови в моче. Может быть как микрогематурия, когда кровь в моче не видна невооружённым взглядом, а определяется только лабораторными методами, так и макрогематурия – моча меняет свой нормальный цвет из-за наличия в ней крови.
Гидронефротическая трансформация почки. Имеет место, когда камень (как правило, довольно больших размеров) мешает нормальному оттоку мочи (уродинамике). Может проявляться в расширении только чашечек почки – каликоэктазии; чашечек и лоханки – каликопиелоэктазия; чашечек, лоханки и мочеточника (имеет место при камнях мочеточника) – уретерокаликопиелоэктазия.
Острая или хроническая почечная недостаточность. При нефролитиазе (как правило, коралловидном) в результате нарушения функции почки развиваются признаки хронической почечной недостаточности, в крови повышаются продукты азотистого обмена: креатинин, мочевина, мочевая кислота. В случаях, когда блокированы оба мочеточника, развивается острая почечная недостаточность, проявляющаяся анурией (полное отсутствие мочи при мочеиспускании) или олигурией (за сутки выделяется менее 500 мл мочи), сухостью во рту, тошнотой, рвотой.
Почечная колика. Наиболее характерным симптомом камня почки и мочеточника является приступ острой боли — почечная колика. Почечная колика возникает внезапно во время или после физического напряжения, ходьбы, обильного приема жидкости. Боли появляются в пояснице с одной стороны, могут распространяться на соответствующую половину живота. Боли могут продолжаться в течение нескольких часов и даже дней, периодично обостряясь. Вслед за болями появляются тошнота, рвота, рефлекторная задержка стула, иногда поллакиурия (учащённое мочеиспускание – более 8 раз за сутки). Количество мочи при этом уменьшается (олигурия) в связи с нарушением отхождения мочи от одной почки. Приступ почечной колики сопровождают общие симптомы: слабость, головная боль, сухость во рту, озноб и др. При коралловидном нефролитиазе почечная колика бывает редко. Скрытый, латентный период при коралловидном нефролитиазе протекает бессимптомно. Больной обращается к врачу с жалобами на боль в поясничной области, слабость, повышенную утомляемость. К этому времени в чашечно-лоханочной системе формируются камни различной конфигурации, заполняющие не только лоханку, но и одну, две или все чашечки.

    Нефрогенная аретриальная гипертензия.

    Профилактика и метафилактика (профилактика повторного образования камней) мочекаменной болезни

    · Питьевой режим. Для профилактики МКБ надо пить много воды, не менее 1,5-2 л в сутки. Для метафилактики (профилактики повторного образования камней) необходимо потреблять ещё большее количество жидкости – не менее 2-2,5 литров в сутки.
    Напитки, которые не вызывают изменения мочи: питьевая вода, почечный чай, фруктовый чай, минеральная вода с низким содержанием минералов. Напитки, которые следует ограничивать: крепкий чёрный чай, кофе, цитрусовые и соки из них. Летом нужно пить столько, чтобы никогда не ощущать жажды. При отсутствии камней или при наличии мельчайших кристалликов (микролитов), выявляемых при УЗИ, целесообразно прибегать к «водным ударам». Они заключаются в одномоментном приеме натощак 0,5-1,0 литра жидкости (свежее пиво, отвар сухофруктов, чай с молоком, слабоминерализованная минеральная вода), или съедании соответствующего количества арбуза. Все это дает выраженный мочегонный эффект и как бы промывает полостную систему почки. Людям, не имеющим противопоказаний к такой процедуре, целесообразно повторять ее регулярно один раз в 7 — 10 дней. Люди с различными сопутствующими заболеваниями, при которых данная процедура нежелательна, могут заменить ее приемом отвара мочегонных трав.
    · Образ жизни. Увеличение физической активности. Стараться избегать избыточной потери жидкости (сауна, длительное пребывание на солнце и чрезмерные физические упражнения), что ведёт к концентрированию мочи. Если же не удаётся избежать большой потери жидкости, то необходимо по крайней мере вовремя корригировать данные потери дополнительным питьем (очень хорошая привычка брать с собой всегда бутылочку с питьевой водой). Снижение стресса, сон достаточной продолжительности.
    · Поддержание нормальной массы тела. Давно доказано, что МКБ чаще возникает у людей с избыточной массой тела и ожирением. Для определения нормальной массы тела используется индекс массы тела (ИМТ), который идеально применим у взрослых пациентов в возрасте от 25 до 65 лет. Рассчитывается ИМТ следующим образом масса тела в килограммах делится на рост, измеряемый в метрах, в квадрате (кг/м 2 ). Например, если Ваш рост 180 см, а вес 70 кг, то Ваш ИМТ = 70 : (1,8) 2 = 70 : 3,24=21,6 кг/м 2 .
    u Нормальный индекс массы тела = 18,5 – 24,9 кг/м 2 ;
    u Избыточная масса тела, при ИМТ = 25,0 – 29,9 кг/м 2 ;
    u Ожирение (ИМТ = 30,0 и более кг/м 2 );
    u Дефицит массы тела (ИМТ менее 18,5 кг/м 2 ).

    Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) — обменное заболевание гепатобилиарной системы, характеризующееся образованием камней в печеночных желчных протоках (внутрипеченочный холелитиаз), в общем желчном протоке (холедохолитиаз) или в желчном пузыре (холецистолитиаз).

    Анатомия и физиология желчного пузыря
    Желчный пузырь (ЖП) — мешок грушевидной формы, длиной от 3 до 9 см, способный вмещать 60-80 мл жидкости. Желчный пузырь снабжается кровью из пузырной артерии, которая в большинстве случаев отходит от правой печеночной артерии. Более мелкие кровеносные сосуды проникают из печени через ложе желчного пузыря. Кровь из желчного пузыря через пузырные вены оттекает в систему воротной вены.
    При приеме пищи желчный пузырь сокращается 1-2 раза, желчь при этом поступает в кишечник, где участвует в процессах пищеварения.

    Физиология желчеобразования
    Желчь- жидкий секрет желтовато-коричневого цвета, отделяемый печеночными клетками. В сутки у человека образуется 500-700 мл желчи (10 мл на 1 кг массы тела). Желчеобразование происходит непрерывно, хотя интенсивность этого процесса на протяжении суток резко колеблется. Вне пищеварения печёночная желчь переходит в желчный пузырь, где происходит её сгущение в результате всасывания электролитов и воды. Относительная плотность печёночной желчи 1,01 , а пузырной 1,04. Концентрация основных компонентов в пузырной желчи в 5-10 раз выше, чем в печёночной.

    Основные компоненты желчи: вода, соли желчных кислот, холестерин, фосфолипиды, билирубин. Основная часть билирубина (до 85%) образуется из гемоглобина эритроцитов, меньшая часть синтезируется из гемопротеинов других тканей (миоглобин, цитохром, каталаза и др.).
    Желчными кислотами являются холевая и хенодезоксихолевая кислоты (первичные желчные кислоты). Желчные кислоты выполняют в организме следующие функции: образование мицелл для транспорта водонерастворимых веществ (холестерин, жирорастворимые витамины), активация панкреатической липазы, стимуляция моторики кишечника.

    Причины появленияжелчнокаменной болезни могут быть следующие ситуации:

      нарушение периодичности приема пищи – голодание, переедание, нерегулярные приемы пищи;
      прием гормональных контрацептивных препаратов;
      генетические и этнические факторы;
      возраст — с годами риск возникновения камней выше;
      питание — высококалорийная пища, содержащая значительное количество холестерина, легкоусвояемые углеводы, животные жиры;
      беременность — снижение сократительной активности ЖП и гормональные изменения;
      заболевания терминального отдела подвздошной кишки, прием определенных лекарственных препаратов.
      работа в преимущественно сидячем положении
      излишний вес;
      заболевания поджелудочной железы;
      период ношения ребенка;
      дискинезия желчных путей
      пол — женщины болеют в 3-5 раз чаще мужчин, что обусловлено, вероятно, гормональными различиями;

    Появление в желчном пузыре каменных образований происходит как следствие осадки частиц желчи высокой плотности. Доминирующая часть камней такого рода включает в свой состав соли кальция, особый пигмент желчи, называемый билирубином, а также холестерин. Камни служат препятствием нормальному функционированию желчного пузыря, который является своеобразным держателем желчи.

    Можно выделить несколько типов камней в зависимости от химического состава:

    холестериновые;
    пигментные (содержат главным образом билирубин и его полимеры);
    известковые (кальциевые);
    смешанные.

Холестерин, подобно высшим жирным кислотам, представляет собой нерастворимое в воде соединение, которое удерживается в желчи в нерастворённом состоянии лишь благодаря присутствию в ней солей желчных кислот и фосфатидилхолина. При недостатке желчных кислот холестерин выпадает в осадок, способствуя образованию камней.
Образование холестериновых камней происходит только при наличии желчи, перенасыщенной холестерином, при этом имеет значение также снижение двигательной активности желчного пузыря, увеличение секреции слизи, наличие инфекции.
Причины возникновения пигментных камней менее изучены. Считается, что они образуются вследствие:

    поражения печени, ведущего к появлению пигментов патологического строения, которые легко соединяются с ионами кальция и выпадают в осадок;
    повышенного образования несвязанного билирубина (гемолитические заболевания, болезни печени);
    превращения нормальных пигментов в нерастворимые соединения под действием патологических процессов в желчных путях (инфекция, хирургические манипуляции).

Пигментные камни чаще образуются в общем желчном протоке. Пигментные камни (6%), состоящие преимущественно из билирубината кальция, обнаруживают у больных с хроническим гемолизом (серповидно-клеточная анемия или сфероцитоз). Инфицирование желчи микроорганизмами, продуцирующими бета-глюкуронидазу, ведет к расщеплению глюкуроновой кислоты и переводу прямого растворимого билирубина в непрямой нерастворимый в воде билирубин, выпадению последнего в осадок. Образующиеся при этом пигментные камни черного цвета, мелкие, тонут в воде, неконтрастные.
Известковые камни (4%) чаще образуются на фоне воспаления желчевыводящих путей. При этом в желчи повышается содержание кальция и бета-глюкуронидазы. Ионы кальция соединяются со свободным билирубином и оседают в виде камней (кальциевые соли билирубина).
Желчные камни образуются при выпадении в осадок и кристаллизации главных составных частей желчи, что обусловлено нарушением устойчивости коллоидной системы, какой является желчь.
Большая роль в поддержке устойчивости этой системы жёлчи принадлежит содержащимся в ней холестерину и желчным кислотам и особенно соотношению между их концентрациями (холато-холестериновый коэффициент, равный в нормальной желчи около 25). При пересыщении желчи билирубином (при гемолитической желтухе) он выпадает в осадок в виде чистых пигментных камней. Чаще образование желчных камней происходит вследствие нарушения обмена веществ (метаболизма), чему способствует наследственное предрасположение и особенности питания (обильная и богатая холестерином пища). Нередко ЖКБ сочетается с др. болезнями обмена (ожирение, подагра, сахарный диабет, семейная гиперхолестеринемия и др.). Большое значение в нарушении устойчивости коллоидной системы желчи принадлежит замедлению тока желчи (холестазу) и воспалению желчного пузыря.
Методы обследования больных при заболеваниях желчевыводящих путей.

    I. Лабораторная диагностика.

Биохимические исследования крови (билирубин, холестерин, мочевина, щелочная фосфатаза, АлАТ, АсАТ), мочи (билирубин, уробилин), кала (стеркобилин).

    II. Фиброгастродуоденоскопия с осмотром фатерова соска.
    III. Рентгенологические исследования

1. Холецистохолангиография (пероральная, внутривенная, инфузионно-капельная) издавна применялась при обследовании больных. Однако с внедрением УЗИ значимость их снизилась. К тому же они не могут быть использованы при механической желтухе, т.к. при этом осложнении гепатоциты не в состоянии фиксировать и выделять в протоки контраст.
2. Ретроградная панкреатохолангиография (РПХГ) осуществляется путем катетеризации холедоха через фатеров сосок во время эндоскопии и введения в проток контрастного вещества под рентгеновским контролем с последующим выполнением рентгеновских снимков. Метод особенно информативен при дифференциальной диагностике желтух и у больных постхолецистэктомическим синдромом. Однако метод небезопасен, т. к. при введении контраста в проток может создаться гипертензия в вирсунговом протоке с развитием острого панкреатита.
3. Чрескожная-чреспеченочная холангиография выполняется путем пункции через кожу печени и внутрипеченочных протоков и введения контрастного вещества. Используется редко при невозможности произвести РПХГ у больных механической желтухой. Этот инвазивный метод может вызвать ряд осложнений: истечение желчи в брюшную полость, некроз паренхимы ткани печени, гемобилию, гемобилию.
4. Рентгенологическое исследование желчного пузыря и протоков может быть произведено путем пункции желчного пузыря под контролем УЗИ, а также во время лапароскопии.

Читайте также:  Амоксициллин при желчнокаменной болезни

IV. Основным способом диагностики в настоящее время является ультразвуковое исследование желчевыводящих путей. Преимущество этого метода перед другими — быстрота и бескровность исследования, возможность многократного использования. Метод позволяет определить мелкие камни в просвете желчного пузыря, толщину стенки желчного пузыря, ширину холедоха, размеры поджелудочной железы (рис. 30). УЗ-признаками острого холецистита являются: увеличение размера желчного пузыря (более 10 см в длину и 4 см в ширину), утолщение стенок более 3 мм, удвоение и нечеткость контуров его стенок, наличие в просвете гиперэхогенной взвеси и фиксированных конкрементов, признаки острых перивезикальных изменений (печени и окружающих тканях). Считается, что при толщине стенки 6 мм имеет место деструктивный холецистит.
V. Компьютерная томография (КТ) направлена на выявление объемных образований в организме. Применяется в диагностике опухолей печени, поджелудочной железы чаще при механической желтухе.
VI. Лапароскопия имеет целью установить факт воспалительных изменений в желчном пузыре, выявить наличие экссудата в брюшной полости, определить макроскопически состояние печени.
Кроме диагностических аспектов, во время лапароскопии может быть выполнено лечебное мероприятие – чрескожное чреспеченочное дренирование желчного пузыря.

источник

1. В печени 300-500 мг холестерола ежесуточно окисляется в желчные кислоты. Желчные кислоты выполняют следующие функции:

• участвуют в переваривании и всасывании липидов;

• являются конечными продуктами катаболизма холестерола, в виде которых он экскретируется с калом из организма;

• являются компонентами желчи, удерживающими холестерол в растворенном состоянии.

2. Синтез желчных кислот происходит в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов под действием гидроксилаз (цитохромов, в состав которых входит цитохром Р450), катализирующих включение гидроксильных групп в положение 7α, 12α (рис. 8.34), с последующим укорочением бокового радикала в положении 17, с окислением его до карбоксильной группы, откуда и происходит название — желчные кислоты.

Рис. 8.34. Синтез и конъюгация желчных кислот

Регуляторный фермент синтеза желчных кислот 7а-гидроксилаза; его ингибитором являются желчные кислоты. Первичные желчные кислоты — холевая и хенодезоксихолевая — подвергаются реакции конъюгации — связыванию с глицином и таурином, в результате чего увеличиваются их эмульгирующие свойства

3. Образующиеся в печени холевая и хенодезоксихолевая кислоты называются первичными желчными кислотами. Они этерифицируются глицином (рис. 8.35) или таурином, давая парные (или конъюгированные) желчные кислоты, и в такой форме секретируются в желчь. В процесс конъюгации желчные кислоты вступают в активной форме в виде производных

Рис. 8.35. Структура желчных кислот

ИS-КоA-(холил-КоА). Конъюгация желчных кислот делает их более амфифильными и таким образом увеличивает детергентные свойства. Отношение глициновых конъюгатов к тауриновым приблизительно 3:1.

Синтез желчных кислот регулируется ферментом 7a-гидроксилазой. Этому ферменту для протекания реакции требуется кислород и NADPH. Конечный продукт метаболического пути — желчные кислоты уменьшают синтез этого фермента, подавляя транскрипцию гена. Холестерол индуцирует синтез этого фермента, но подавляет экспрессию гена ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом эти эффекты поддерживают необходимый уровень свободного холестерола в печени. Тиреоидные гормоны индуцируют синтез 7а-гидроксилазы, а эстрогены являются корепрессорами и подавляют транскрипцию гена этого фермента.

5. Желчные кислоты, синтезированные в печени, секретируются в желчный пузырь и накапливаются в желчи. При приеме жирной пищи выделяется гормон холецистокинин, который стимулирует сокращение желчного пузыря, желчь изливается в тонкий кишечник, эмульгирует жиры и обеспечивает их переваривание и всасывание. Когда первичные желчные кислоты достигают нижних отделов тонкой кишки, они подвергаются действию ферментов бактерий, которые сначала отщепляют глицин и таурин, а затем удаляют 7а-гидроксильную группу. Так образуютсявторичные желчные кислоты: дезоксихолевая и литохолевая кислоты. Около 95% желчных кислот всасывается в подвздошной кишке и возвращается в печень, где они опять конъюгируются с таурином и глицином и выделяются в желчь. В результате в желчи находятся и первичные и вторичные желчные кислоты. Весь этот путь желчных кислот называется энтерогепатическая циркуляция желчных кислот (рис. 8.36).

В норме количество желчных кислот и холестерола, удаляющихся через кишечник, составляет 1,0-1,3 г за сутки, т.е. более 90% от количества холестерола, которое поступает с пищей и синтезируется в тканях. Так поддерживается гомеостаз этого стероида в организме человека.

В составе желчи содержатся: холестерол, желчные кислоты, фосфатидилхолин и пигменты, образующиеся при распаде гема. Холестерол наименее полярное вещество и удерживается в растворенном состоянии только

благодаря включению в мицеллы, образованные желчными кислотами и фосфатидилхолином. Если содержание холестерола в желчи увеличивается или уменьшается количество желчных кислот и фосфатидилхолина, то холестерол выпадает в осадок, образуя камни в желчном пузыре. Камни, состоящие из холестерола, — белые, если в них включаются продукты распада гема, то цвет камней может быть от коричневого до черного.

Последнее изменение этой страницы: 2017-01-24; Нарушение авторского права страницы

источник

Желчнокаменная болезнь — патологический процесс, при котором в жёлчном пузыре образуются камни, основу которых составляет ХС.

Выделение ХС в жёлчь должно сопровождаться пропорциональным выделением жёлчных кислот и фосфолипидов, удерживающих гидрофобные молекулы ХС в жёлчи в мицеллярном состоянии.

Если активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, а активность 7-а-гидроксилазы снижена — ХС синтезируется много, а жёлчных кислот мало. Это приводит к диспропорции ХС и жёлчных кислот, секретируемых в жёлчь. ХС начинает осаждаться в жёлчном пузыре, образуя вначале вязкий осадок, который постепенно становится более твёрдым. Иногда он пропитывается билирубином, белками и солями кальция. Камни, образующиеся в жёлчном пузыре, могут состоять только из ХС (холестериновые камни) или из смеси ХС, билирубина, белков и кальция.

Холестериновые камни обычно белого цвета, а смешанные камни — коричневого цвета разных оттенков.

Причин, приводящих к изменению соотношения жёлчных кислот и ХС, в жёлчи много: пища, богатая ХС, гиперкалорийное питание, застой жёлчи в жёлчном пузыре, нарушение энтерогепатической циркуляции, нарушения синтеза жёлчных кислот, инфекции жёлчного пузыря.

Если камни начинают перемещаться из жёлчного пузыря в жёлчные протоки, то они вызывают спазм жёлчного пузыря и протоков, что больной ощущает как приступ сильной боли. Если камень перекрывает проток некоторое время, то нарушается поступление жёлчи в кишечник, жёлчные пигменты проходят через мембраны гепатоцитов в сторону синусоидов и попадают в кровь, что приводит к развитию обтурационной (подпечёночной желтухи).

Лечение желчнокаменной болезни

В начальной стадии образования камней можно применять в качестве лекарства хенодезоксихолевую кислоту. Попадая в жёлчный пузырь, эта жёлчная кислота постепенно растворяет осадок ХС (холестериновые камни), однако это медленный процесс, требующий нескольких месяцев.

Тема: Уровни и механизмы регуляции обмена липидов. Ожирение.

Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический.

Обмен (метаболизм) липидов состоит из процессов их синтеза и распада, которые регулируются на 3 уровнях: 1) центральном; 2) межорганном; 3) клеточном (метаболическом).

1. Центральный уровень регуляции липидного обмена

Центральный уровень регуляции липидного обмена осуществляется с участием нервной и эндокринной системы:

Кора мозга → эндокринные железы → органы и ткани

Кора мозга → симпатическая НС (нервные окончания) → норадреналин → β3рецепторы жировой ткани

Основным гормоном, стимулирующим синтез липидов, является инсулин.

Катаболизм липидов стимулируют в основном глюкагон и адреналин, в меньшей степени глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, СТГ, АКТГ.

Механизм действия гормонов осуществляется через регуляцию количества и активности ключевых ферментов липолиза и липогенеза. Количество ферментов регулируется индукцией или репрессией их генов. Активность ферментов регулируется их фосфорилированием и дефосфорилированием.

Инсулин стимулирует образование необходимых для синтеза липидов субстратов: глицерофосфата, АцетилКоА, НАДФН2.

В печени и жировой ткани инсулин индуцирует синтез ключевых ферментов липогенеза цитратлиазы, Ацетил-КоА-карбоксилазы, пальмитатсинтазы, глицерофосфатацилтрансферазу и препятствует синтезу ключевого фермента липолиза ТАГ-липазы. В жировой ткани инсулин индуцирует синтез ЛПЛ.

Инсулин в гепатоцитах и адипоцитах активирует фосфопротеинфосфатазу. ФПФ дефосфорилирует и активирует ключевой фермент синтеза ЖК АцетилКоА-карбоксилазу, ключевой фермент синтеза ХС ГМГ-КоА-редуктазу.

ФПФ дефосфорилирует и инактивирует ключевой фермент липолиза ТАГ-липазу.

Инсулин активирует ФДЭ, которая снижает концентра­цию цАМФ, прерывает эффекты контринсулярных гормонов: в печени и жировой ткани тормозит липолиз.

Контринсулярные гормоны: глюкагон, высокая концентрация адреналина (через β-рецепторы: β1, β2,β3), АКТГ, ТТГ, нейропептидYчерез аденилатциклазную систему активируют ПК А, которая фосфорилирует и активирует ТАГ-липазу, что инициирует липолиз ТГ.

Низкая концентрация адреналина действует на α2-рецепторы адипоцитов, связанные с ингибирующим G-белком, что инактивирует аденилатциклазную систему, блокируя липолиз ТГ.

Глюкокортикоиды (кортизол)стимулируют синтез ТАГ-липазы. Избыток кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в туловище и на лице. Глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и СТГ.

Тиреоидные гормоныингибируют ФДЭ, блокируя эффекты инсулина, стимулируют липолиз в жировой ткани.

СТГстимулирует синтез аденилатциклазы, активирует липолиз.

источник

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ), или холелитиаз (от греч. chole — желчь и lithos — камень)— образование камней в желчном пузыре или в желчных протоках, известна с глубокой древности. Великий врач древности Гален описывал многообразие желчных камней при вскрытии тел умерших. Описания ЖКБ встречаются в трудах врачей эпохи Возрождения — Фолино (Gentile da Foligno, 1348) и Везалия (Andrea Vesalius, 1546). Развитие анатомии в XVI–XVII веках способствовало изучению ЖКБ. Научные представления XVI–XVIII веков о ЖКБ были развиты Галлером в его знаменитых трудах «Opuscula pathologica» и «Elementa physiologiae corporis humani» (1757–1766). Галлер показал, что желчные камни встречаются не только у людей, но и у лошадей, свиней, коров, сурков, обезьян и других животных. В 1769 году Пулетье де ла Саль (Poulletier de lа Salle) из желчных камней получил плотное белое вещество («жировоск»), обладавшее свойствами жиров. В 1808 году Антуан де Фуркруа доказал, что этот жировоск — основной компонент желчных камней, и вскоре Мишель Шеврёль (М.Е.Chevreul, 1815) назвал его холестерином: «холе» — желчь, «стерин» — жирный.

В Республике Беларусь симптомные формы ЖКБ — хронический калькулезный холецистит и холедохолитиаз — являются наиболее распространенной причиной острой хирургической патологии. В наши дни в Могилевской области обострение калькулезного холецистита служит причиной около 30% всех вызовов скорой медицинской помощи в связи с острой болью в животе, а в США среди заболеваний органов пищеварения калькулезный холецистит является самой частой причиной госпитализации больных. Все чаще осложненное течение ЖКБ с неблагоприятным исходом приводит к госпитализации пациентов пожилого возраста, с отягощенным коморбидным фоном и высокой частотой осложнений оперативного вмешательства (пожилые больные с обострением калькулезного холецистита составляют до 60% всех пациентов отделений общей хирургии стационаров СМП).

В течение последних трех десятилетий распространенность ЖКБ в промышленно развитых странах увеличивалась очень быстро. В СССР частота диагностированного при жизни холелитиаза увеличивалась вдвое в течение каждых 10 лет, а в 80-х годах при аутопсии ЖКБ выявляли у каждого десятого умершего. На рубеже веков в ФРГ было зарегистрировано более 5 млн, а в США более 15 млн больных ЖКБ и считалось, что заболеванием страдает около 10% взрослого населения. ЖКБ выявлена у 11% взрослого населения Китая, причем наиболее высокая распространенность регистрируется у представителей среднего класса, придерживающихся не традиционного, а «европейского» высококалорийного рациона и стиля питания на фоне низкой физической активности.

Существенно реже холелитиаз встречается у азиатов, африканцев и японцев — 5%, 4,2% и 3,6% соответственно. Частота ЖКБ вне зависимости от возраста выше у женщин (около 17%), чем у мужчин (около 8%). В репродуктивном возрасте соотношение частоты ЖКБ у женщин и мужчин равно 4:1, но с увеличением возраста эти различия исчезают. Симптомные осложнения ЖКБ развиваются приблизительно у 35% больных ЖКБ. Таким образом, поскольку показания для холецистэктомии возникают лишь у 20–30% больных с ранее бессимптомным течением холелитиаза, ЖКБ считается относительно доброкачественным заболеванием, которое, тем не менее, приводит к значительному расходу материальных ресурсов здравоохранения на лечение калькулезного холецистита и билиарного панкреатита. Например, в США становится причиной расхода 5,5 млрд долларов в год.

В подавляющем большинстве случаев желчные камни состоят из 90% холестерина (ХС), 2–3% кальциевых солей и 3–5% метаболитов билирубина. Цвет пигментных желчных камней зависит от содержания различных пигментов: в черных желчных камнях преобладают билирубинаты кальция и полимеризованный билирубин, коричневые желчные камни содержат неконъюгированный билирубин и гидролизаты фосфолипидов. Структура камней может быть кристаллической, волокнистой, слоистой или аморфной. Размеры и форма камней варьируют от мелкого песка с частичками менее 1 мм до нескольких сантиметров, достигая веса в 60–80 г желчных конкрементов.

С самого начала научного изучения механизмов образования желчных камней существовало два направления в объяснении причин холелитиаза. Сторонники первого считали, что при ЖКБ печень секретирует патологически измененную желчь, что и приводит к выпадению в осадок ее плотных составных частей, в частности — ХС. Представители другого направления считали причиной заболевания патологические изменения (воспаление, стаз) в желчном пузыре. Как показали фундаментальные исследования конца XX века, для образования желчных камней требуется в той или иной степени включение обоих указанных, а также влияние целого ряда других факторов, значение которых было установлено лишь недавно.

В настоящее время доказано, что здоровая печень взрослого человека образует 500–1200 мл желчи в сутки. Желчь представляет собой водный раствор неорганических и органических веществ.

Все желчные кислоты (ЖК) человека являются производными холановой кислоты. Около 70% всего пула составляют первичные ЖК: холевая и хенодеоксихолевая кислоты. В процессе энтерогепатической циркуляции ана­эробная Грам+-микрофлора толcтой кишки (Clostridium) активно участвует в дегидроксилировании первичных ЖК, превращая до 30% хенодеоксихолевой кислоты во вторичную деоксихолевую, а часть хенохолевой — в литохолевую кислоту. В дальнейшем высокогидрофобная литохолевая кислота в кишечнике практически не реабсорбируется, а деоксихолевая — активно реабсорбируется и образует около 20% циркулирующих ЖК. Количество третичных аллохолевой и урсодеоксихолевой кислот (УДК), которые являются стереоизомерами холевой и деоксихолевой кислот, не превышает 5%. ХС и фосфолипиды (98% — фосфатидилхолин (ФХ)) составляют липидный комплекс желчи. В сухом остатке желчи ФХ составляет 22%, а ХС — 4%. В сутки через каналикулярную мембрану гепатоцита путем активного транспорта переносчиком фосфолипид-флиппазой (MDR3) или в составе фосфолипидно-холестериновых пузырьков и мицелл переносится 1,8–8,2 г ФХ. В кишечнике ФХ желчи расщепляется до лизофосфолипидов и реабсорбируется. Основная функция ФХ заключается в солюбилизации практически нерастворимого в воде ХС путем формирования ядра устойчивых простых (ФХ + ХС, диаметр до 3 нм) или смешанных мицелл (ФХ + ХС + ЖК, диаметр 3–6 нм), а также — везикул (ФХ + ХС + ЖК, диаметр 25–130 нм).

После выделения желчи в двенадцатиперстную кишку в щелочной среде, в присутствии Са 2+ и ферментов поджелудочной железы запускается процесс гидролиза жиров и протеолиза. Основная функция желчи для пищеварения заключается в эмульгировании гидрофобного нейтрального жира пищи, которое делает его доступным для окисления водорастворимой липазой панкреатического сока. Без предварительного эмульгирования желчью первичный гидролиз пищевых жиров у человека в принципе не возможен.

Таким образом, в процессе пищеварения желчь:

  • является незаменимым компонентом гидролиза жиров;
  • стимулирует холерез за счет зависимой от ЖК фракции желчи;
  • стимулирует секрецию холецистокинина и секретина;
  • оказывает бактериостатическое действие на тонкую кишку;
  • повышает тонус и усиливает перистальтику кишечника;
  • стимулирует секрецию слизи;
  • обеспечивает экскрецию ХС, билирубина и ксенобиотиков;
  • обеспечивает нормальный обмен жирорастворимых витаминов.

Образование и выделение желчи регулируется как физико-химическими, так и гормональными механизмами. Известно, что при повышении давления в протоках секреция желчи снижается, а при достижении уровня 35 см вод. ст. (норма 15–20 см вод. ст.) — полностью прекращается секреция билирубина, ЖК и воды. Однако ведущая роль в стимуляции холереза и пищеварения в целом принадлежит холецистокинину и секретину. Продукцию холецистокинина гормональными клетками двенадцатиперстной кишки стимулируют жиры, масла и жареные продукты, сама желчь, растительные эфирные масла, содержащиеся, например, в цедре цитрусовых фруктов. Секретин, продуцирующийся в двенадцатиперстной кишке, стимулирует секрецию воды, электролитов и бикарбонатов эпителием билиарных и панкреатических протоков и потенцирует эффекты холецистокинина. Основными стимуляторами выделения секретина являются соляная кислота, жиры, ЖК и, возможно, растительные алкалоиды и стеролы.

Гепатоциты секретируют около 75% желчи — фракцию, зависимую от осмотического действия ЖК. Другие осмотически активные вещества (глутатион, бикарбонаты) формируют независимую от ЖК протоковую фракцию, объем которой составляет 225–250 мл/сут или около 25% от общего количества желчи. Вода в количестве 150 мл/сут диффундирует в канальцы по осмотическому градиенту из синусоидов через плотные межклеточные соединения. За время прохождения желчи по внутрипеченочным желчным протокам состав ее изменяется: через межклеточные соединения протокового эпителия в просвет диффундирует вода; реабсорбируются глюкоза и органические кислоты; происходит гидролиз глутатиона до аминокислот, которые частично всасываются. Холангиоциты реабсорбируют неконъюгированные ЖК, которые могут появляться в желчи через перидуктулярные капилляры.

Под влиянием секретина и глюкагона происходит активная секреция бикарбонатов и отмечается увеличение содержания IgA и слизи. Накапливаясь в желчных канальцах, каналикулярная желчь через систему внутридольковых и междольковых желчных протоков поступает в печеночные протоки, выход из которых замыкает сфинктер Мирицци. В межпищеварительном периоде под давлением секретируемой печенью желчи сфинктер Мирицци открывается, и желчь поступает в желчный пузырь. Пузырный проток соединяет желчный пузырь с печеночным протоком и замыкается сфинктером Люткенса. Желчный пузырь является резервуаром печеночной желчи, и в нем продолжается процесс интенсивной реабсорбции воды и выделения в желчь секрета слизистых желез, содержащего муцины и иммуноглубулин А. За время межпищеварительного периода пузырная желчь приобретает нейтральную или слабокислую реакцию, удельный вес 1,01, относительную вязкость в пределах 1,3–5,4. Заполнение желчного пузыря после его опорожнения в ответ на прием пищи и достижение относительной гомогенности его содержимого происходит не быстрее чем через 120–180 минут.

В процессе сгущения в желчном пузыре желчь всегда становится более насыщенной ХС. Однако нормальное соотношение ЖК (холатохолестериновый коэффициент, равный в нормальной желчи около 25) и достаточное количество ФХ приводят к образованию высокорастворимых мицелл ХС и обеспечивают его растворимость даже при очень высоких концентрациях. При уменьшении холатохолестеринового коэффициента и/или увеличении молярного соотношения ХС/ФХ до критических значений в желчи начинают преобладать не мицеллы, а везикулы — начинается процесс «нуклеации». Моноламеллярные везикулы сливаются с образованием мультиламеллярных везикул и жидких кристаллов ХС, в результате появляется возможность появления истинных кристаллов ХС и их выпадения в осадок.

К нуклеации везикул также может приводить изменение содержания других компонентов желчи. Так, апопротеин А, IgA, кислый альфа-гликопротеин ингибируют образование в желчи агломератов везикул и кристаллов ХС, в то же время как муцин, IgG и аминопептидазы его ускоряют. Секреция муцина увеличивается при воспалении стенки желчного пузыря, недостатке ФХ или уменьшении в его составе доли полиненасыщенных жирных кислот, играющих важнейшую роль в образовании стабильных мицелл с ХС. По данным исследований, даже незначительное уменьшение содержания полиненасыщенных жирных кислот — линолевой и линоленовой и увеличение доли насыщенной арахидоновой жирной кислоты (которая у человека должна составлять не более 10–15% пула жирных кислот в составе ФХ) с 8% до 12% провоцирует нуклеацию ХС посредством уменьшения пропорции везикулы/мицеллы.

Очевидно, что проблема низкой растворимости ХС приобретает особое значение при ожирении, сахарном диабете 2-го типа и переедании животной пищи, поскольку увеличение массы жира тела на 1 кг приводит к приросту экскреции ХС печенью приблизительно на 20 мг/сут и перенасыщению желчи ХС. На молекулярном уровне важнейшей причиной увеличения секреции эндогенного ХС является UP-регуляция гена, кодирующего активность ключевого фермента синтеза ХС гепатоцитами, — ГМГ-КoA-редуктазы.

Читайте также:  Алкоголь при желчнокаменной болезни отзывы

Увеличение секреции ХС гепатоцитами одновременно приводит к уменьшению секреции первичных ЖК — развитию билиарной недостаточности и еще большему уменьшению растворимости ХС в желчи вследствие уменьшения содержания первичных ЖК .

В общем смысле этот механизм всегда сопутствует прогрессирующему атерогенезу и пожилому возрасту. Таким образом, не удивительно, что у европейцев с сердечно-сосудистой патологией частота ЖКБ в 1,5 раза превышает среднюю во взрослой популяции, а в возрасте старше 71 года ЖКБ болеют около 14,3% населения Европы и чаще — мужчины с ССЗ . У представителей некоторых рас и этнических групп возможно также генетически детерминированное увеличение активности ГМГ-КoA-редуктазы: например, известна зависимость частоты ЖКБ от степени экспрессии американо-индейского гена. Накопление ХС может также происходить при DOWN-регуляции ключевого фермента CYP7альфа цитохрома Р-450 в гепатоцитах. При помощи CYP7альфа в гепатоцитах из ХС ежедневно синтезируются около 500 мг новых ЖК взамен тех, что были выведены с фекалиями (около 5% общего пула). Этот метаболический путь является основным не только для синтеза ЖК, но и для утилизации избытков ХС, поскольку приводит к утилизации около 80% ХС, циркулирующего в плазме.

Интересно, что синтез ЖК более активно протекает в гепатоцитах III зоны печеночной дольки. Напротив, ЖК, реабсорбируемые из кишечника и плазмы, концентрируются в гепатоцитах перипортальной зоны. Установлено, что активность CYP7альфа увеличивается при уровне ХС в рационе более 2% и происходит это посредством активации ядерных рецепторов LXR, регулирующих экспрессию гена, кодирующего активность этого фермента . Напротив, активная реабсорбция ЖК из кишечника тормозит CYP7альфа и синтез ЖК по механизму отрицательной обратной связи и приводит к накоплению ХС в гепатоцитах. Цель этого тонкого механизма — защита гепатоцитов и холангиоцитов от избыточного накопления ЖК, обладающих токсичным детергентным действием.

На первый взгляд, это плохо и должно увеличивать литогенность желчи вследствие снижения секреции ЖК. Однако in vivo так не происходит.

Изучение молекулярных механизмов ауторегуляции синтеза ЖК недавно привело к более тонкому пониманию ключевого регулирующего влияния ЖК на метаболизм ХС, триглицеридов и самих себя. В 1999 году почти одновременно были опубликованы результаты исследований, впервые показавших, что ЖК являются прямыми активаторами ядерных рецепторов FXRa (NR1H4), регулирующих экспрессию генов, участвующих в секреции, транспорте и метаболизме первичных ЖК, ХС и триглицеридов как в гепатоцитах, так и в плазме. Подавление синтеза новых ЖК в цитозоле гепатоцита происходит посредством активации FXR при высокой концентрации ЖК, поступающих из энтерогепатической циркуляции.

Однако стимуляция FXR также увеличивает скорость захвата ЖК из плазмы посредством переносчиков OATP (SLC21) и NTCP (SLC10A1) и активирует экскрецию солей ЖК в первичные желчные канальцы переносчиком BSEP (ABCB11). Одновременно стимуляция FXR активирует переносчик MDR3, секретирующий в желчь ФХ. Таким образом, интегрально-активная энтерогепатическая циркуляция обеспечивает включение многокомпонентного механизма защиты гепатоцитов от токсичности ЖК при одновременном уменьшении сатурации ХС в желчи и снижении риска образования желчных камней .

Активация FXR также предотвращает накопление триглицеридов и ЛПОНП в печени, висцеральной клетчатке и плазме. При этом в печени действительно накапливается ХС, который в данный момент «не нужен» для синтеза ЖК. Однако одновременно стимуляция FXR активирует экскрецию не этерифицированного ХС в желчь при помощи переносчика ABCG5/8. Позднее было установлено, что ЖК также являются сигнальными молекулами для рецепторов TGR5 к G-протеину, стимуляция которых приводит к увеличению энергетического обмена организма путем активации тиреоидных гормонов. В эксперименте на мышах оказалось, что добавление холевой кислоты к высококалорийному рациону позволяет предотвратить ожирение и развитие инсулинорезистентности путем увеличения липолиза в бурой жировой клетчатке.

Таким образом, активная физиологическая энтерогепатическая циркуляция ЖК в условиях сбалансированного рациона питания служит надежной профилактикой образования не желчных камней, но и развития жировой болезни печени с «липидным квартетом» и инсулинорезистентностью. Предполагают, что у пациентов с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2-го типа эндокринная функция ЖК может быть нарушена изначально. Тонкие механизмы этих нарушений пока не установлены. Очевидно одно — развивающаяся при инсулинорезистентности жировая болезнь печени и «растворенные» в популяции генетически детерминированные дефекты липидного обмена являются сегодня причиной более высокой частоты ЖКБ у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, чем у больных с простым экзогенно-конституциональным ожирением.

Так, в США среди больных с ожирением частота метаболического синдрома и ЖКБ составляет 20%, а в Мексике — 60% . У женщин риск ЖКБ связан с накоплением триглицеридов. Сахарный диабет 2-го типа значительно увеличивает риск ЖКБ у мужчин .

Действительно, в странах с эпидемическим ростом заболеваемости сахарным диабетом и ЖКБ присутствуют не только общие социально-экономические предикторы атерогенеза, но и близкие особенности структуры рациона и характера питания, способствующие холелитиазу. Так, в десятку мировых лидеров не только по абсолютному числу жителей, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, но и по ежегодному приросту больных ЖКБ, за исключением постиндустриальных, но обладающих существенной неоднородностью населения США, Японии и Италии, входят преимущественно страны с развивающейся экономикой: Индия, Китай, Индонезия, Пакистан, Россия, Бразилия, Бангладеш (ВОЗ, 2006).

Общие для этих стран: 1) «средний» уровень доходов населения; 2) недавно начавшийся процесс активной урбанизации и необходимость для еще недавно сельского населения в течение жизни 1–2 поколений адаптироваться к высокой стрессовости жизни в мегаполисе; 3) урбанистический литогенный рацион питания — приводят к срыву генетически детерминированных механизмов активного транспорта и поддержания растворимости ХС в желчи .

Общими признаками литогенного рациона современных горожан можно считать:

  • обилие продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов, жареных и насыщенных жиров;
  • дефицит продуктов, содержащих незаменимые жирные кислоты, ФХ и антиоксиданты;
  • недостаточное количество холеретической растительной клетчатки.

В печени органические соли свинца нарушают синтез гема и снижают активность микросомальных оксидаз — ферментов I фазы метаболизма ксенобиотиков: С-редуктазы и СYP450, в частности, СУР1А2 и 3А4, находящихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и ответственных за окисление субстратов из окружающей среды, а также СУР2А6, 2С19, 2D6, 2Е6, 2D6, участвующих в окислении около 30 лекарств. Посредством блокады митохондриальной феррохелатазы свинец вызывает митохондриальную цитопатию и снижение уровня метаболической активности гепатоцита по всем направлениям.

Органические соли свинца также прямо нарушают детоксикацию ЖК и продуктов перекисного окисления липидов, поскольку они истощают гепатоцит по содержанию глутатионпероксидазы и сульфотрансферазы — ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков. Однако важнейшим механизмом, реализующим особую роль соединений свинца в развитии жировой болезни печени и ЖКБ, служит его универсальная способность избирательно накапливать в печени ХС и липиды, вызывая, таким образом, билиарную недостаточность (рис. 5). Последствия хронической интоксикации особенно опасны для пациентов групп риска:

  • злоупотребляющих алкоголем;
  • людей, работающих во вредных условиях;
  • больных с сахарным диабетом и метаболическим синдромом;
  • длительно принимающих гепатотоксичную лекарственную терапию (туберкулостатики, НПВП, фибраты, кетоконазол, пероральные контрацептивы);
  • беременных женщин.

У беременных и часто рожающих женщин ЖКБ встречается значительно чаще. В первом триместре беременности это происходит потому, что организм нуждается в активном синтезе эстрогенов и прогестерона из ХС и этот процесс, преимущественно протекающий в печени, является причиной одновременного уменьшения синтеза ЖК. Важным механизмом формирования камней у беременных является замедление (вследствие защитного действия прогестерона) кишечного пассажа и энтерогепатической циркуляции ЖК, которое по механизму обратной связи приводит к развитию преходящей билиарной недостаточности и увеличению в общем пуле ЖК доли деоксихолевой кислоты, которое связывают с ростом литогенности желчи. Это же защитное действие прогестерона уменьшает активность транспортера ФХ в желчь — MDR3.

Таким образом, при беременности, особенно у женщин с отягощенной по ЖКБ наследственностью, даже небольшое увеличение количества экзогенного ХС приводит к его гиперсатурации в желчи и образованию камней. Доказано также, что риск ЖКБ возрастает у женщин детородного возраста, принимающих эстроген/гестагенные контрацептивы и получающих гормон-заместительную терапию в постменопаузе . Еще более риск холелитиаза увеличивается у женщин фертильного возраста, злоупотребляющих алкоголем: ожирение и злоупотребление алкоголем являются независимыми предикторами жировой болезни печени и увеличения секреции ХС в желчь.

По данным исследования DIONIS (1989), стеатоз печени выявляется у 16% контрольной группы, у 46% постоянно выпивающих > 60 мг чистого этанола в сутки, у 76% больных с морбидным ожирением и у 96% имевших оба патогенных влияния. Вероятно, у российских женщин, злоупотребляющих алкоголем, широкая распространенность холелитиаза также обусловлена и пищевым дефицитом фосфолипидов. По нашим данным, полученным в августе-сентябре 2010 года, у пациенток в возрасте старше 40 лет с алкогольной болезнью печени (стеатогепатит, цирроз печени А, B по Чайлду), госпитализированных в стационар скорой медицинской помощи, частота ЖКБ достигает 84% .

Эволюция методов лечения ЖКБ в течение последнего полувека, как в зеркале, отражает накопление знаний о проблеме и ее эпидемиологии. Широкое внедрение техники эндоскопической холецистэктомии на рубеже миллениума (в США в 70-х годах проводили более 250 тысяч холецистэктомий/год, в 80-х — более 400 тысяч, а в 90-х — более 500 тысяч/год) позволило радикально улучшить исходы осложнений ЖКБ, однако нисколько не приблизило к решению проблемы в целом: частота ЖКБ у жителей мегаполисов продолжает быстро увеличиваться.

Более того, масштабные эпидемические исследования последних двух десятилетий привели к пониманию того, что реальная распространенность ЖКБ у людей белой расы в старшей возрастной группе достигает 30% и находится в тесной корреляции с эпидемическим ростом других «болезней цивилизации», протекающих с глубокими метаболическими нарушениями: атеросклерозом, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа.

Эпидемический рост предикторов и распространенности предикторов ЖКБ требует признать, что какой бы метод лечения холелитиаза не обсуждался, он должен рассматриваться через призму его длительного бессимптомного течения у подавляющего большинства пациентов. Правда, по данным ряда отечественных авторов, бессимптомным течение ЖКБ можно считать условно и только в отношении хронического болевого синдрома и симптомокомплекса острого хирургического заболевания. На практике у большинства пациентов ЖКБ приводит к развитию синдрома тонкокишечной диспепсии, отражающего билиарную недостаточность и сопутствующее нарушение гидролиза пищевых жиров.

По данным MICOL (Multicenter Italian Study of Cholelithiasis), из 33 000 больных с холелитиазом в возрасте 30–69 лет у 80% его течение бессимптомное или специфическая симптоматика ЖКБ отсутствует . По данным Ю. Х. Мараховского (1994), полученным при анализе 1472 пациентов, при впервые диагностированном холелитиазе желчного пузыря только у 18% пациентов в возрасте 31–40 лет можно было заподозрить наличие желчных камней на основании клинических симптомов. В возрастной группе 41–55 лет такое подозрение было возможно у 25% пациентов, в возрастной группе старше 55 лет — только у 12% . Тем не менее, по данным метаанализа, между верифицированным холелитиазом и частотой диспепсии билиарного типа (желчная колика после еды, специфическая иррадиация болей) и употреблением аналгетиков для коррекции этих симптомов существует тесная корреляция. Однако специфичность указанного симптомокомплекса невысока и не он может служить основанием для обоснованного отказа от консервативного лечения холелитиаза.

Так или иначе, с распространением эндоскопической холецистэктомии применение ЖК для лечения и профилактики симптомной ЖКБ потеряло клиническое значение и тактика ведения пациентов с бессимптомными формами сегодня повсеместно принята как тактика ожидания с исключением воздействия факторов, провоцирующих развитие осложнений (как ни парадоксально, на практике — это длительная диета с элиминацией жиров и растительных продуктов, которая является одним из триггеров ЖКБ) и определением групп риска с показаниями для хирургического лечения. Среди мер профилактики холелитиаза основное место занимает модификация управляемых факторов риска — прежде всего, ожирения. Оказалось, что поддержание индекса массы тела (ИМТ) в пределах 19,5–21,9 как у мужчин, так и у женщин является наилучшей тактикой профилактики ЖКБ .

В клинической практике вопрос о возможности и показаниях к медикаментозному лечению и профилактике ЖКБ и сейчас продолжает обсуждаться почти исключительно в аспекте консервативного растворения камней назначением препаратов сначала ХХК, позднее — УДК. Сегодня терапия холелитиаза ХХК, несмотря на доказанную эффективность в отношении уменьшения секреции ХС в желчь и растворения желчных камней, клиническое значение потеряла вследствие гепатотоксичности. УДК, несмотря на существенно меньшую, чем у ХХК, эффективность и сегодня продолжают применять для увеличения солюбилизации ХС и как альтернативу при противопоказаниях к оперативному лечению калькулезного холецистита .

1. Sandler R. S., Everhart J. E., Donowitz M. et al. The burden of selected digestive diseases in the United States // Gastroenterology. 2002 May; 122 (5): 1500–1511.

2. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. Под. ред. В. Т. Ивашкина. М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2002. 416 с.

3. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 264 с.

4. Sun H., Tang H., Jiang S. et al. Gender and metabolic differences of gallstone diseases // World J Gastroenterol. 2009, April 21; 15 (15): 1886–1891.

5. Schirmer B. D., Edlich R. F., Winters K. L. Cholelithiasis and Cholecystitis // J Long Term Eff MedImplants. v15.i3.90.

6. Everhart J. E., Khare M., Hill M., Maurer K. R. Prevalence and ethnic differences in gallbladder disease in the United States // Gastroenterology. 1999; 117: 632–639.

7. Russo M. W., Wei J. T., Thiny M. T. et al. Digestive and liver diseases statistics, 2004//Gastroenterology. 2004; 126: 1448–1453.

8. Дедерер Ю. М., Крылова Н. П., Устинов Г. Г. Желчнокаменная болезнь. Краткий исторический очерк. 2010, surgery.ru.

9. Marschall H.-U., Einarsson C. Gallstone disease // Journal of Internal Medicine. 2007; 261: 529–542.

10. Dowling R. H. Review: pathogenesis of gallstones // Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14 (Suppl): 39–47.

11. Chiang J. Y., Kimmel R., Stroup D. Gene. Regulation of cholesterol 7 alpha-hydroxylase gene (CYP7 A1) transcription by the liver orphan receptor (LXRalpha). 2001; 10; 262 (1–2): 257–265.

12. Twisk J., Hoekman M. F., Mager W. H. et al. Heterogeneous expression of cholesterol 7 alpha-hydroxylase and sterol 27-hydroxylase genes in the rat liver lobulus // J Clin Invest. 1995; 95: 1235–1243.

13. Groothuis G. M., Hardonk M. J., Keulemans K. P. et al. Autoradiographic and kinetic demonstration of acinar heterogeneity of taurocholate transport // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1982; 243: G455–G462.

14. Russell D. W. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis // Annu Rev Biochem. 2003; 72: 137–174.

15. Chiang J. Y. Regulation of bile acid synthesis: pathways, nuclear receptors, and mechanisms //J Hepatol. 2004; 40: 539–551.

16. Makishima M., Okamoto A. Y., Repa J. J. et al. Identification of a nuclear receptor for bile acids // Science. 284: 1362–1365.

17. Parks D. J., Blanchard S. G., Bledsoe R. K. et al. Bile acids: natural ligands for an orphan nuclear receptor // Science. 284: 1365–1368.

18. Wang H., Chen J., Hollister K. et al. Endogenous receptor FXR/BAR // Mol Cell. 3: 543–553.

19. Lefebvre P., Cariou B., Lien F. et al. Role of Bile Acids and Bile Acid Receptors in Metabolic Regulation // Physiol Rev. 2009; 89: 147–191.

20. Alrefai W. A., Gill R. K. Bile acid transporters: structure, function, regulation and pathophysiological implications // Pharm Res. 2007; Oct; 24 (10): 1803–1823.

21. Trauner M., Claudel T., Fickert P. et al. Bile acids as regulators of hepatic lipid and glucose metabolism // Dig Dis. 2010; 28 (1): 220–224.

22. Houten S. M., Watanabe M., Auwerx J. New EMBO Member’s Review. Endocrine functions of bile acids // The EMBO Journal. Vol 25 (7): 1419–1425.

23. Watanabe M., Houten S. M., Mataki C. et al. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation // Nature 2006; 439: 484–489.

24. Fiorucci S., Mencarelli A., Palladino G., Cipriani S. Bile-acid-activated receptors: targeting TGR5 and farnesoid-X-receptor in lipid and glucose disorders // Trends Pharmacol Sci. 2009; 30 (11): 570–580.

25. Ke Ma, Pradip K. Saha et al. Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis // J. Clin. Invest. 2006; 116: 1102–1109.

26. Chiang J. Y. L. Bile Acid Regulation of Hepatic Physiology III. Bile acids and nuclear receptors // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003; 284: G349–G356.

27. Mendez-Sanchez N., Chavez-Tapia N. C., Motola-Kuba D. et al Metabolic syndrome as a risk factor for gallstone disease // World J Gastroenterol. 2005; 11 (11): 1653–1657.

28. Liu C. M., Tung T. H., Liu J. H. et al. A communitybased epidemiologic study on gallstone disease among type 2 diabetics in Kinmen, Taiwan // Dig Dis. 2004; 22: 87–91.

29. De Santis A., Attili A. F., Ginanni Corradini S. et al. Gallstones and diabetes: a case-control study in a free-livingpopulation sample // Hepatology. 1997; 25: 787–790.

30. Kim J. M., Lee H. L., Moon W. et al. Association between insulin, insulin resistance, and gallstone disease in Korean general population // Korean J Gastroenterol. 2007, Sep; 50 (3): 183–187.

31. Mendez-Sanchez N., Bahena-Aponte J.,Chavez-Tapia N. C. et al. Strong association between gallstones and cardiovascular disease //Am J Gastroenterol. 2005, Apr; 100 (4): 827–830.

32. Chen C. H., Huang M. H., Yang J. C. et al. Prevalence and risk factors of nonalcoholic fatty liver disease in an adult population of taiwan: metabolic significance of nonalcoholic fatty liver disease in nonobese adults // J Clin Gastroenterol. 2006, Sep; 40 (8): 745–752.

33. Каралкин А. В., Петухов В. А., Савельев В. С., Фомин Д. К. Внепеченочные билиарные дисфункции при липидном дистресс-синдроме: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения. http://www.rmj.ru.

34. Мараховский Ю. Х. Желчнокаменная болезнь: на пути к диагностике ранних стадий // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1994; т. IV, № 4. С. 6–25.

35. Berger M. Y., van der Velden J. J., Lijmer J. G. et al. Abdominal symptoms: do they predict gallstones A systematic review Scand // J. Gastroenterol. 2000; Vol. 35. P. 70–76.

36. Field A. E., Coakley E. H., Must A. et al. Impact of overweight on the risk of developing common chronic diseases during a 10-year period // Arch. hitem. Med. 2001. Vol. 161. P. 1581–1586.

37. Hofmann A. F. The continuing importance of bile acids in liver and intestinal disease //Arch Intern Med. 1999, Dec 13–27;159 (22): 2647–2658.

38. Wagner M., Trauner M. Transcriptional regulation of hepatobiliary transport systems in health and disease: implications for a rationale approach to the treatment of intrahepatic cholestasis // Ann Hepatol. 2005 Apr-Jun; 4 (2): 77–99.

39. Gilat T., Leikin-Frenkel A., Goldiner I. et al. Dissolution of Cholesterol Gallstones in Mice by the Oral Administration of a Fatty Acid Bile Acid Conjugate // Hepatology. 2002, Vol. 35, № 3: 597–600.

40. Верткин А. Л., Зайратьянц О. В., Вовк Е. И. Окончательный диагноз. М.: ГЭОТАР, 2008.

41. Mudipalli A. // Indian J Med Res. 2007, 126: 518–527.

42. Вовк Е. И. Выбор препаратов панкреатина для лечения нарушений пищеварения у больных хроническим панкреатитом и желчнокаменной болезнью. www.pharmateca.ru.

Дата добавления: 2016-12-18 ; просмотров: 624 | Нарушение авторских прав

источник