Меню Рубрики

Антагонисты имидазолиновых рецепторов при гипертонии

В статье будет представлена характеристика агонистов имидазолиновых рецепторов.

Лекарственные средства, которые ослабляют центральные части симпатического контроля системы сердца и сосудов, занимают значимое место среди современных антигипертензивных препаратов.

В настоящее время актуальным является вопрос улучшения гипотензивных медикаментов центрального действия, основанный на концепции рецепторов имидазолинового типа. Уже произведено четыре селективных агониста имидазолиновых рецепторов. Препараты выпускаются под разными торговыми наименованиями. Главные средства этой группы – моксонидин («Цинт», «Физиотенз») и рилменидин («Тенаксум», «Альбарел»). Это самые популярные медикаменты, которые входят в список агонистов имидазолиновых рецепторов.

Рецепторы имидазолиновые принято делить на две основные группы, называющиеся I1 и I2.

Классификация, их значение и функциональные особенности составляют основу множества научных исследований.

I1-рецепторы размещаются в нейронных мембранах ствола головного мозга, почках, клетках вещества мозга надпочечников, тромбоцитах и поджелудочной железе. Как раз-таки с преимущественным рецепторным возбуждением такого типа связывается влияние современных гипотензивных средств. Рецепторы I2 типа локализуются в нейронах коры больших полушарий, тромбоцитах, клетках печени и почек. Их значение как предполагаемого объекта фармакологического влияния пока исследовано в меньшей степени.

Рассмотрим механизм действия агонистов имидазолиновых рецепторов.

Главная мишень для гипотензивных препаратов – это имидазолиновые центральные рецепторы I1 типа, которые располагаются на вентролатеральном ростральном участке продолговатого мозга. Активация их приводит к уменьшению тонуса двигательного центра сосудов, снижению активности симпатических нервов, из-за чего происходит ослабление выброса из адренергических нейронов норадреналина. Дополнением к этому механизму выступает уменьшение производства надпочечниками адреналина, в которых также есть имидазолиновые рецепторы I1. Результатом такого воздействия становится уменьшение тонуса резистивных сосудов, усиление электрической стабильности миокарда и брадикардия.

Помимо прочего, имидазолиновые рецепторы размещаются на мембранах митохондрий эпителия канальцев и в почках.

Стимуляция их (большинство исследователей считает, что данные рецепторы относятся к I1 типу), которая приводит к подавлению реабсорбции натрия ионов и диуретическому влиянию, тоже вовлекается в активацию гипотензивного эффекта. Способствует этому и уменьшение производства ренина, которое обусловлено отчасти снижением симпатических влияний.

При возбуждении в в клетках β-островков Лангерганса железы поджелудочной I1-рецепторов вызывает повышенную секрецию инсулина, отвечающую на углеводную нагрузку и вызывающую гипогликемическое воздействие.

Рассмотрим наиболее эффективные агонисты имидазолиновых рецепторов.

Лекарственное средство почти не воздействует на α-адренорецепторы и выборочно возбуждает I1 имидазолиновые рецепторы продолговатого мозга. Тонус иннервации симпатической в результате уменьшается, из-за чего снижается общее периферическое сосудистое сопротивление и в меньшей мере – сила и частота сокращений сердца. Объем выброса сердца практически неизменен. Снижается потребность в кислороде у миокарда. Экспериментально доказано такое действие моксонидина, как кардиопротекторное. Он плавно и эффективно снижает диастолическое и систолическое давление, уменьшает степень ангиотензина-II, норадреналина и альдостерона в крови, активность ренина. Важная черта моксонидина – это предотвращение развития и снижение существующей уже у пациента гипертрофии миокарда.

Помимо прочего, препарат обладает сопутствующим действием гипогликемическим, обусловленным возбуждением имидазолиновых панкреатических рецепторов. Заключается оно в повышении доставки глюкозы в клетки, более сильном синтезе гликогена. Также установлено гиполипидемическое влияние моксинидина.

Последний отлично всасывается в тракте желудка и кишечника (примерно 90%). Через почки выводится преимущественно в неизмененной форме (через печень в меньшей степени), однако отсутствует существенная кумуляция даже при средней и легкой степени недостаточности почек. Гипотензивный эффект этого агониста имидазолиновых рецепторов продолжается около суток. Не регистрируются привыкание к моксонидину и возникновение синдрома отмены.

Симптоматическая артериальная гипертензия и гипертоническое заболевание, в особенности при сочетании со вторым типом сахарного диабета и ожирением («метаболический синдром»), а также подавление гипертонических кризов.

Каковы показания у агониста имидазолиновых рецепторов? Если лечение плановое, начальное количество моксонидина равно 0,2 мг утром раз в сутки (внутрь после или во время приема пищи). При недостаточной эффективности через две недели дозировка увеличивается до 0,4 мг по утрам либо по 0,2 мг вечером и утром. Максимальное разовое количество – 0,4 мг, за сутки – 0,6 мг. Если нарушена выделительная почечная функция, разовая дозировка – 0,2 мг, за сутки (если делить на два приема) – максимум 0,4 мг. Лекарство особенно полно и быстро всасывается также при приеме его под язык, успешно моксонидин используется при гипертонических кризах сублингвально (однократно 0,4 мг в измельченном виде), в соединении с блокаторами каналов кальция или самостоятельно, в особенности с исрадипином.

Данные Никитиной А.Н. свидетельствуют о том, что при этом через 20 минут происходит уменьшение, а через час – исчезновение шума в голове и головной боли, гиперемии лица. Давление систолическое постепенно снижается примерно на 19-20%, на 14-15 – диастолическое, на 8-10 – ЧСС.

При терапии моксонидином нужно постоянно осуществлять контроль давления.

Этот агонист имидазолиновых рецепторов редко вызывает головокружение, ортостатическую гипотензию. Сухость в полости рта незначительная, бывает только у 7-12 % пациентов. В редких случаях отмечается небольшое седативное влияние.

Атриовентрикулярная блокада второй-третьей степени, синдром слабости синусового узла, брадикардия (ниже 50 ударов в минуту), четвертая степень недостаточности кровообращения, тяжелая недостаточность почек, нестабильная стенокардия, болезнь Рейно, возрастная категория до 16-ти лет (в настоящее время отсутствует опыт использования препарата для лечения подростков и детей), облитерирующий эндартериит, лактация, паркинсонизм, беременность, эпилепсия, глаукома и психическая депрессия.

Как данный селективный агонист центральных имидазолиновых рецепторов взаимодействует с другими средствами?

Повышает влияние прочих гипотензивных препаратов и может с ними сочетаться. При одновременном приеме β-адреноблокаторов и моксонидина желательно отменять первым адреноблокатор. Реже клофелина способствует усилению действия спиртных напитков, снотворных и седативных препаратов, однако лучше избегать таких сочетаний. Отлично сочетается со средствами мочегонными. Может повысить влияние гипогликемических лекарств.

Ниже описан еще один агонист имидазолиновых I1-рецепторов.

Средство, представляющее производное оксазозина, обладает повышенной избирательностью взаимного действия с имидазолиновыми I1-рецепторами и в мозге, и на периферии. Гемодинамическое строение гипотензивного эффекта в основном связано с уменьшением периферического сосудистого сопротивления в целом. Монолечение рилменидином дает возможность эффективного контроля давления у 70% пациентов с гипертензией. Обычно гипотензивный эффект достигается быстро и плавно, поддерживается стабильно в течение суток благодаря длительности, достигающей суток.

Агонист имидазолиновых рецепторов по антигипертензивному эффекту не хуже тиазидовых диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторов, при этом отличаясь отличной переносимостью и небольшим количеством побочных эффектов. Рекомендуется использование при недостаточной эффективности указанных выше средств. Нужно сказать о метаболической нейтральности рилменидина – благоприятное воздействие на функциональное почечное состояние, снижение микроальбуминарии, отсутствие отрицательных изменений обмена липидов и углеводов.

Полностью и быстро всасывается при употреблении внутрь, нет эффекта первого прохождения препарата через печень. Рилменидин метаболизируется слабо, преимущественно выводится с мочой, его концентрация у пациентов, пользующихся препаратом дольше года, почти стабильна.

Гипертензия артериальная, включая пожилых пациентов, при почечной недостаточности, сахарном диабете, креатининовом клиренсе как минимум 15 мл в минуту.

Препарат чаще назначается по одной таблетке (1 мг) раз в день перед приемом пищи. Если гипотензивный эффект недостаточен в течение месяца лечения, желательно увеличить дозировку до двух таблеток в сутки (утром и вечером). Терапия может быть длительной, до нескольких месяцев. При этом отмена должна быть постепенной.

Редко из-за рилменидина снижается настроение, нарушается сон и сердцебиение, появляются дискомфорт эпигастрия и астения. В единичных ситуациях регистрируются диарея или запоры, зуд, сыпь на коже, похолодание ног и рук. Сухость во рту практически не отмечается.

Беременность, тяжелая недостаточность почек, лактация, тяжелая депрессия. Особая осторожность должна быть при назначении препарата пациентам, которые недавно перенесли инфаркт миокарда или нарушение кровообращения мозга.

Невозможно совмещение рилменидина с антидепрессантами, имеющими разный механизм влияния, — трициклические и ингибиторы МАО (в первом случае ослабляется гипотензивное действие). Нужно избегать сочетания препарата со спиртными напитками.

В заключение нужно сказать, что между разными селективными агонистами имидазолиновых рецепторов I1, несмотря на подобие фармакодинамики, есть значительные отличия. Учитывая опыт использования данных лекарственных средств, более широкое их внедрение в практику – это значительный резерв усиления безопасности и эффективности терапии артериальной гипертензии, в особенности при сопровождении ее сахарным диабетом.

Мы рассмотрели, как работают препараты-агонисты имидазолиновых рецепторов.

источник

Многие годы безуспешно боретесь с ГИПЕРТОНИЕЙ?

Глава Института: «Вы будете поражены, насколько просто можно вылечить гипертонию принимая каждый день.

Изменения показателей артериального давления (АД) – физиологический механизм, обеспечивающий приспособление человека к условиям внешней среды. Заболевания, поражающие сердечно-сосудистую систему, способны вносить коррективы в процесс поддержания жизнедеятельности. Подобные проблемы широко распространены в современном обществе. Одним из самых частых диагнозов в кардиологии является артериальная гипертензия. Принято различать давление в момент сокращения сердца – систолическое, и нагрузку, возникающую при расслаблении миокарда – диастолическую. Показатели также называют верхним и нижним. Во многих случаях диагностируется одновременное их повышение. При этом для ряда заболеваний характерна изолированная гипертония.

Высокое диастолическое давление длительное время может не проявлять себя. Данная проблема зачастую диагностируется у пожилых пациентов и связана с поражениями сосудов и сердца. Изменения характерны и для других системных проблем. Появление симптомов повышения уровня давления требует обращения к кардиологу. Лечение патологии основано на медикаментозной терапии. Зачастую избавиться от заболевания окончательно гипертоникам не удается. Однако благодаря достижениям современной медицины, недуг хорошо контролируется.

Для лечения гипертонии наши читатели успешно используют ReCardio. Видя, такую популярность этого средства мы решили предложить его и вашему вниманию.
Подробнее здесь…

Врачи различают несколько фаз в работе сердца. Это связано с четкой очередностью сокращения и расслабления миокарда. Между этими процессами существует тесная связь. Именно поэтому зачастую диагностируется систоло-диастолическая артериальная гипертензия, то есть проблема, сопровождающаяся одновременным повышением обоих показателей.

Уровень нижнего давления определяется состоянием сосудов, поскольку поддерживается в основном за счет тонуса периферического кровеносного русла. Большое значение в этом процессе имеют коронарные артерии и вены, а также сеть, питающая почки. Нормальным показателем диастолического давления принято считать 70–90 мм. рт. ст. При физических нагрузках уровень АД повышается, а во время сна и отдыха отмечается его снижение. Поэтому существует прямая связь между правильной работой опорно-двигательного аппарата и поддержанием естественной функции сердечно-сосудистой системы.

На сегодняшний день в медицине ведутся споры по поводу значения изолированной диастолической гипертензии в клинической практике врачей. Подобная проблема в большинстве случаев диагностируется у молодых пациентов, то есть людей, не достигших 25-летнего возраста. С этим связаны низкие кардиологические риски. Именно поэтому врачи длительное время не придавали поражению серьезного значения. Большую диагностическую ценность имеет повышение систолического давления. Однако следует учитывать, что ранний контроль диастолической гипертензии способен значительно снизить вероятность возникновения осложнений в будущем.

Многие ученые склоняются к решающему влиянию возраста в данном вопросе. Ряд исследований указывает на то, что повышение уровня нижнего давления не является доброкачественным состоянием и требует корректировки, поскольку зачастую связано со склонностью пациента к кардиологическим заболеваниям. Подобные проблемы в большинстве случаев ассоциируются с наследственными факторами и ожирением. При этом оспаривается и влияние курения на показатели диастолического давления, в то время как алкоголь считается одним из основных триггеров в изолированном повышении нижнего АД.

Диастолическая гипертензия или, напротив, низкое значение этого показателя свидетельствуют о наличии нарушений в работе организма. Множество неблагоприятных факторов способны провоцировать подобные проблемы. Для определения этиологии потребуется пройти комплексное обследование.

Артериальная гипертензия в ряде случаев носит приспособительный характер. Она возникает на фоне занятий спортом, а также во время стресса. При этом если повышение АД является физиологическим процессом, при устранении триггера показатели быстро возвращаются к нормальным значениям. Принято выделять следующие причины повышенного диастолического давления:

  1. Сбои в работе почек. Нефроны играют важную роль в процессе контроля гомеостаза. При нарушении их фильтрующей функции происходит задержка жидкости, которая приводит к увеличению нагрузки на периферические сосуды. Развитие почечной недостаточности в 90% случаев сопровождается значительным повышением диастолического давления.
  2. Нарушения со стороны эндокринной системы. Такие патологии, как сахарный диабет, гипертиреоз, а также ожирение, приводят к сбою нормального метаболизма. Это ведет к формированию тахикардии, дряблости сосудов и развитию гипертензии.
  3. Атеросклеротические процессы также провоцируют возникновение проблемы. Уменьшение просвета артерий сопровождается их неспособностью к выполнению необходимых функций. Зачастую первоначально повышается только нижний показатель давления. В ходе прогрессирования отмечается возникновение системной гипертензии.
  4. Заболевания опорно-двигательного аппарата. Развитие поражений суставов, например, остеохондроза, играет важную роль в патогенезе. Мышечный тонус поддерживает нормальную работу сосудов, способствует облегчению тока крови к сердцу. Ограничение подвижности приводит к возникновению проблем.

Не только повышение показателей АД пагубно влияет на организм. Гипотония также опасна, особенно для детей и пожилых пациентов. Она сопровождается снижением кровоснабжения головного мозга и развитием гипоксии в тканях, что негативно сказывается на дальнейшем прогнозе. Следующие причины способны провоцировать снижение диастолического давления:

  1. Серьезные аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока.
  2. Токсические процессы в организме. Зачастую гипотония связана с употреблением большого количества алкоголя.
  3. Терминальные стадии почечной недостаточности.
  4. Тяжелая степень выраженности аритмии, сопровождающаяся снижением сердечного выброса.

Для определения тактики эффективного лечения потребуется проведение диагностических тестов. Для этого лучше обратиться к кардиологу. Врач соберет анамнез, осмотрит пациента, а также осуществит аускультацию и тонометрию.

Читайте также:  Как пить клюкву при гипертонии

Важным этапом в диагностике повышенного диастолического давления является проведение ультразвукового исследования. Оценивается прежде всего строение сердца. Наличие дефектов перегородок и клапанов, регургитации и других патологий определяют дальнейшее лечение проблемы. При гипертонии потребуется и УЗИ почек, поскольку нижний показатель зачастую свидетельствует о поражении нефронов. Для исключения наличия аритмии проводится ЭКГ. Стандартные анализы крови и мочи также имеют диагностическую ценность.

Терапия основана на коррекции состояния пациента. Для этого применяются препараты различных групп. Все они позволяют снизить диастолическое давление за счет воздействия на звенья патологической цепи, приводящей к формированию проблемы. Для назначения эффективных средств требуется обратиться за медицинской помощью. Бороться с недугом самостоятельно в домашних условиях может быть опасно для здоровья. Важно понимать, что подобные средства не применяются при лечении низкого диастолического давления. Это обусловлено различиями в патогенезе данных проблем.

К этой группе относятся такие препараты, как «Беназеприл», «Лотензин» и «Квадроприл». Действие медикаментов основано на прекращении превращения фермента ангиотензина I в активную форму. Это соединение вырабатывается в почках. Каскад реакций, вызываемых воздействием гормона на специализированные рецепторы, обеспечивает сужение сосудов, за счет чего происходит повышение уровня артериального давления. Препараты блокируют фермент, участвующий в данном процессе, за счет чего патологическая цепь разрывается.

К средствам этой группы относятся «Карведилол» и «Лабеталол». Вещества предотвращают воздействие катехоламинов на чувствительные к нейромедиаторам рецепторы. Подобный эффект позволяет снизить частоту сердечных сокращений и расширить коронарные сосуды. Бета-адреноблокаторы работают избирательно. Препараты действуют только на отдельные нервные окончания, контролирующие функцию кардиологических структур.

К данной группе относятся такие средства, как «Фелодипин», «Нифедипин» и «Дилтиазем». Эти лекарства широко применяются при различных патологиях сердечно-сосудистой системы. Их терапевтический эффект основан на блокировании рецепторов, восприимчивых к ионам кальция. Микроэлемент принимает активное участие в работе сердечной мышцы. При применении препаратов уменьшается частота пульса, происходит усиление коронарного кровотока, а также расширение периферических сосудов.

Многие пациенты оказываются в экстренных ситуациях, когда лечение требуется начать еще до приезда врачей. Приступ гипертонии можно постараться купировать и в домашних условиях. Понизить уровень артериального давления позволяют следующие действия:

  1. Пациента изолируют от шума и посторонних. Для этого подойдет тихое и хорошо проветриваемое помещение. Человека укладывают лицом вниз на твердую поверхность. Конечности необходимо выпрямить, чтобы обеспечить беспрепятственную циркуляцию крови по сосудам.
  2. По обеим сторонам шеи прикладывают лед на 15–20 минут. Его понадобится завернуть в плотную ткань или полотенце, чтобы не допустить повреждения кожных покровов.
  3. После воздействия холода проводится массаж. Его также выполняют в области шейного отдела позвоночника. Это позволяет восстановить нормальное кровообращение и улучшить самочувствие пациента.
  4. Важно также успокоить человека, особенно если гипертония спровоцирована стрессом и переживаниями. С пострадавшим необходимо разговаривать. Это важно и для контроля состояния сознания пациента.

Подобные действия приводят к снижению интенсивности симптомов. Важно понимать, что лечить патологию в домашних условиях опасно для здоровья. При формировании признаков гипертонии требуется обратиться к врачу.

Для предотвращения возникновения артериальной гипертензии важно соблюдать несколько рекомендаций. Медики советуют отказаться от употребления алкоголя и курения. Вредные привычки ведут к снижению тонуса сосудов, образованию холестериновых бляшек и ухудшению функций сердца. Сбалансированное питание также является залогом здоровья и долголетия. Важную роль в профилактике возникновения повышения диастолического давления играет умеренная физическая активность. Она позволяет поддерживать функциональность опорно-двигательного аппарата, что благотворно сказывается на работе сердечно-сосудистой системы. Необходим также тщательный контроль заболеваний, способных привести к возникновению артериальной гипертензии.

У отца сахарный диабет. Из-за болезни начали подниматься показатели диастолического артериального давления. Врачи говорят, что подобная проблема связана с высоким риском осложнений. Отцу назначили антагонисты кальция для контроля показателей, а также рекомендовали больше гулять на свежем воздухе. На фоне приема препаратов папа чувствует себя лучше.

Эдуард, 39 лет, г. Владивосток

Перенес тяжелый гломерулонефрит, из-за которого нарушилась функция почек. Появилось головокружение, тошнота, аритмия. Врачи выявили высокое диастолическое давления, прописали «Беназеприл» для устранения проблемы. Пришлось также сесть на строгую диету, чтобы снизить нагрузку на почки. Сейчас чувствую себя лучше, хотя продолжаю контролировать давление дома и принимать таблетки.

Гипертензия, представляя собой постоянно повышенное сверх нормы артериальное давление, требует незамедлительной коррекции состояния больного. Ведь ее осложнения могут нести серьезную угрозу и опасность здоровью человека и даже жизни. И комбинированные препараты антигипертензивные, получившие сегодня значительную популярность вследствие своей высокой эффективности и устранения необходимости приема больным большого количества медикаментозных препаратов единовременно, прочно заняли одну из ведущих позиций в перечне действенных средств, призванных стабилизировать показатель артериального давления.

Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов обеспечивают возможность как увеличить эффективность проводимого лечебного воздействия, так и устранить вероятные негативные проявления для организма больного. Современные формулы таких средств позволяют в короткие сроки стабилизировать показатели артериального давления, уменьшить негативное воздействие проявлений гипертензии. Психологический фактор, определяющий отсутствие зависимости больного от большого количества принимаемых лекарств, также немаловажен, потому комбинированная терапия артериальной гипертензии признана сегодня одним из наиболее действенных методов реально эффективного воздействия при повышенном давлении.

Приведенный ниже перечень препаратов, представленных комбинацией двух антигипертензивных средств, считается наиболее популярным среди врачей-кардиологов вследствие положительных результатов многочисленных исследований, направленных на изучение зависимости показателей артериального давления от используемых лекарственных препаратов.

И хотя часть из них не получили широкой известности по причине относительно некрупного масштаба проводимых лабораторных исследований, результаты использования этих препаратов говорят сами за себя: стойкое снижение АД, стабилизация состояния больного — наилучшие показатели здоровья для данного заболевания.

Данное сочетание получило наиболее широкую известность вследствие отличных показателей в лечении такого состояния, как неосложненная гипертония. Именно эти компоненты зарекомендовали себя действенным сочетанием даже при наличии сопутствующих органических поражений в незапущенной стадии развития.

Однако противопоказанием к применению данного сочетания следует считать подагру, физическую активность больного (например, спортсмены), а также состояние атриовентрикулярной блокады 2 и 3 степеней. К относительным противопоказаниям к применению сочетания тиазидных диуретиков и β-блокаторов можно отнести состояние беременности.

При использовании в лечении гипертензии такого сочетания, как тиазидные диуретики и ингибиторы АПФ, необходимо учитывать наличие следующих заболеваний:

  • застойная сердечная недостаточность;
  • гипертония;
  • изолированная систолическая гипертония;
  • люди пожилого возраста с запущенной формой гипертонии.

Перечисленные состояния и заболевания в наилучшей степени поддаются излечению с помощью сочетания тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ.

Оба компонента представленного сочетания обладают высокой степенью эффективности, что следует учитывать при назначении комбинированного препарата больному: излишне быстрое снижение уровня артериального давления может отрицательно сказаться на общем самочувствии больного. Наиболее подвержены такому влиянию пожилые люди, потому в данной возрастной категории следует использовать рассматриваемый препарат как сильнодействующее вещество и осуществлять лечебное воздействие с повышенной осторожностью.

Это сочетание наилучшим образом зарекомендовало себя в лечении повышенного артериального давления при наличии параллельно текущих поражений левого желудочка сердца. Однако ввиду повышенной эффективности воздействия (резком снижении показателя артериального давления) следует проявлять повышенную острожность.

Отлично показало себя сочетание диуретиков с блокаторами АТ1-рецепторов при лечении выраженной гипертензии при наличии параллельно текущей прогрессирующей хронической сердечной недостаточности.

Такое сочетание не получило широкой известности ввиду малочисленности проводимых лабораторных исследований воздействия на показатели артериального давления при гипертензии. Однако эффективность отмечалась при множестве случаев практического использования данного сочетания, и оно отлично применяется при необходимости использования комплексных препаратов антигипертензивного действия в случае наличия аллергических реакций либо невосприимчивости организма к проводимому лечению с помощью β-блокаторов.

Рассматриваемое сочетание позволяет получать положительную динамику лечения при наличии выраженного повышения артериального давления в пожилом возрасте, поскольку антагонисты кальция, относящиеся к дигидропиридиновому ряду, в подобной терапии проявляют себя как сильнодействующие вазодилататоры. При этом, согласно данным многочисленных лабораторных исследований, такое сочетание позволяет устранять последствия повышенного давления, сердечной недостаточности в хронической стадии и в значительной мере уменьшать негативные проявления ИСГ.

Обладая выраженной эффективностью при гипертензии, хронической сердечной недостаточности и ИСГ, сочетание ингибиторов АПФ и β-блокаторов дает возможность в наиболее короткие сроки устранить проявления высокого давления. Также этот комплекс веществ позволяет устранять либо минимизировать остаточные явления ишемической болезни сердца, перенесенного инфаркта миокарда в сочетании с сердечной недостаточности хронического характера.

Для лечения гипертонии наши читатели успешно используют ReCardio. Видя, такую популярность этого средства мы решили предложить его и вашему вниманию.
Подробнее здесь…

И хотя данное сочетание в меньшей степени эффективно в сравнении с сочетанием диуретиков и β-блокаторов, исследования дали информацию о возможности лечения с помощью представленных компонентов.

Данное сочетание позволяет излечивать практически полностью гипертензию у больных с параллельно текущей ишемической болезнью сердца. С помощью исследований были получены доказательства результативности проводимого лекарственного воздействия при помощи этих компонентов.

С помощью этих комбинированных препаратов становится возможным увеличить приверженность больных к проводимому лечению, что гарантирует максимально более стойкий эффект, обеспечивает долговременность получаемых результатов.

Сочетание перечисленных компонентов обеспечивает отличную возможность для проведения наиболее результативного лечения повышенного артериального давления при сочетании с выраженными признаками и проявлениями нефропатии, выраженными проявления и документально подтвержденным атеросклерозом.

С помощью антагонистов кальция можно получить положительный эффект при лечении гипертензии на фоне ишемической болезни сердца, поскольку эти вещества имеют выраженное противоишемическое действие. Ингибиторы АПФ хорошо себя проявили как ренопротективные компоненты, потому их будет правильно назначать при наличии у больных признаков диабетической нефропатии.

Наиболее действенным данное сочетание показало себя в устранении повышенного артериального давления на фоне имеющейся подагры, при нарушении ритмов сердца и после перенесенной ишемической болезни. Эти свойства рассматриваемого сочетания были выявлены в ходе проводимых лабораторных исследований, которые подтвердили высокую результативность проводимого лечения людей с перечисленными органическими нарушениями.

Также данное сочетание показало положительные результаты в устранении признаков диабетической нефропатии, при сахарном диабете.

Данное сочетание в настоящее время не получило широкого применения по причине недостаточно изученного действия. Однако использование его позволило получить отличные результаты в устранении проявления таких заболеваний и патологических состояний, как повышенная возбудимость симпатической нервной системы, ишемической болезни сердца.

Понижение показателя артериального давления, стабилизация общего состояния больного с постепенным устранением последствий повышенной активности СНС — эти положительные воздействия позволяют назвать сочетание ингибиторов АПФ с агонистами имидозалиновых рецепторов одним из наиболее перспективных и эффективных в действии сочетаний.

Перечисленные двухкомпонентные сочетания позволяют увеличить степень воздействия лечебного процесса при артериальной гипертензии. Повышенное артериальное давление, сопутствующие ему патологические состояния в виде значительного ухудшения здоровья больного, наличие параллельно текущих заболеваний (ишемического поражения сердца, сердечной недостаточности хронической формы), — эти состояния могут корректироваться и в значительной степени улучшаться за счет применения перечисленных выше двухкомпонентных сочетаний.

Сегодня в практике лечения повышенного артериального давления могут использоваться и трехкомпонентые препараты, которые отлично себя показали в устранении причины данного состояния и последствиях его возникновения. Однако они могут считаться более теоретическими изысканиями, поскольку не были проведены в достаточном количестве практические опыты по изучению их степени эффективности.

К ним следует отнести следующий перечень средств:

  • диуретики, β-блокаторы и антагонисты кальция, которые следует назвать одним из наиболее сильнодействующих сочетаний;
  • диуретики, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ — такое сочетание может быть использовано для устранения последствий повышенного давления, что обеспечивает надежное улучшение состояния больного;
  • антагонисты А1-рецепторов, антагонисты кальция и диуретики.

Перечисленные комбинации препаратов обладают высокой степенью эффективности при использовании их в лечении выраженной гипертензии, при наличии многих сопровождающих данное патологическое состояние органических нарушений. Фиксированные комбинации антигипертензивных сочетаний уже достаточно изучены, что позволяет применять их как для лечения основного поражения с повышением артериального давления, так и предупреждать вероятные негативные проявления.

Основное направление применения перечисленных комбинаций лекарственных препаратов увеличивает стремление больного к их использованию, что в значительной мере способствует результативности проводимого лечебного воздействия.

Если представить все наиболее часто используемые комплексные препараты с антигипертензивным действием и их сочетания в борьбе с гипертензией, то можно получить следующую таблицу, где представлены возможности для применения таких препаратов:

Сочетания препаратов и веществ

Потенциальные возможности для применения

β-блокаторы + диуретики Повышенное артериальное давление (гипертензия), неосложненная гипертония, которая не имеет поражения органов-мишеней Диуретики + ингибиторы АПФ Стойкая артериальная гипертония с повышенным показателем давления + застойная сердечная недостаточность, текущая в хронической форме (ХСН) Диуретики + блокаторы АТ1-рецепторов Наличие гипертензии, изолированная систолическая гипертензия (или ИСГ) + сердечная недостаточность в хронической форме. Возможно при течении ИСГ. Диуретики + агонисты имидазолиновых I1-рецепторов При невозможности включить β-блокатор в сочетание к диуретику (в связи с имеющимися противопоказаниями) Диуретики + антагонисты кальция (дигидропиридинового ряда) Хроническая сердечная недостаточность на фоне резко повышенного артериального давления, ИСГ (наиболее часто у пожилых больных) α-блокаторы + β-блокаторы Гипертония, злокачественная ее разновидность β-блокаторы + ингибиторы АПФ Больные артериальной гипертонией, перенесшие ИМ (вторичная профилактика), имеющие ХСН и/или ИБС Антагонисты кальция + β-блокаторы Артериальная гипертония + ИБС Антагонисты кальция + ингибиторы АПФ Артериальная гипертония + признаки нефропатии, ИБС или развивающийся атеросклероз Антагонисты кальция + блокаторы АТ1-рецепторов Артериальная гипертония + проявления нефропатии, ИБС или начальная стадия атеросклероза Ингибиторы АПФ + блокаторы АТ1-рецепторов Артериальная гипертония + атеросклероз +нефропатия Ингибиторы АПФ + агонисты имидазолиновых I1-рецепторов Больные с гиперактивностью СНС Диуретики + β-блокаторы + антагонисты кальция Злокачественная гипертония артериальная Диуретики + антагонисты кальция + ингибиторы АПФ Злокачественная ИСГ, длительно текущая артериальная гипертония + нефропатия и сахарный диабет Диуретики + антагонисты кальция + блокаторы АТ1-рецепторов Злокачественная ИСГ, гипертония + сахарный диабет с признаками нефропатии Ингибиторы АПФ + α1-блокаторы + агонисты имидазолиновых I1-рецепторов Артериальная гипертония + сахарный диабет. Может развиваться метаболический синдром Ингибиторы АПФ + антагонисты кальция + β-блокаторы Длительно текущая артериальная гипертония + ИБС

Данная таблица наглядно представляет возможности для применения определенных сочетаний перечисленных компонентов. Результативность применению любых из перечисленных препаратов зависит от наличия определенных показаний, и основывается их действие на определенных метаболических и гемодинамических свойствах каждого компонента.

Читайте также:  Как пить имбирный чай при гипертонии

Немаловажным моментом для получения выраженной положительной динамики с помощью рассмотренных препаратов следует считать необходимость как предварительной диагностики для постановки точного диагноза, так и обращении к специалисту в своей области, который поможет составить наиболее действенную схему лечения при учете индивидуальных особенностей организма, наличии сопутствующих органических изменений. Для лечения артериальной гипертензии следует полностью выполнять советы лечащего врача и не заниматься самолечением.

Самолечение в данном случае может лишь навредить процессу выздоровления с помощью применения перечисленных лекарственных средств, потому для получения ожидаемого результата рекомендуется обратиться к врачу и следовать всем его рекомендациям. Внесение им определенных корректив в проводимое лечение позволит предупредить снижение степени эффективности воздействия.

источник

Генерация имидазолиновых рецепторов представлена двумя подтипами: I1-имидазолиновые и I2-имидазолиновые рецепторы. Центральные I1-имидазолиновые рецепторы расположены в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга, отвечающем за тонический и рефлекторный контроль над симпатической нервной системой. Периферические I1— и I2-имидазолиновые рецепторы найдены на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев и хромаффинных клеток надпочечников, в окончаниях симпатических нервов, поджелудочной железе, жировой ткани, плаценте. Есть основания предполагать, что имидазолиновые рецепторы относятся к семейству нейроцитокиновых рецепторов. Эндогенным лигандом имидазолиновых рецепторов является декарбоксилированный аргинин — агмантин. К агонистам I1-имидазолиновых рецепторов относятся моксонидин и рилменидин.

Возбуждение I1-имидазолиновых рецепторов в вентролатеральном отделе продолговатого мозга приводит к подавлению активности симпатических преганглионарных нейронов промежуточной зоны спинного мозга, что сопровождается угнетением активности симпатической нервной системы с уменьшением высвобождения катехоламинов из окончаний симпатических нейронов, уменьшением симпатической импульсации к сосудам и сердцу. Проявляется это снижением тонуса резистивных сосудов, снижением АД и ОПСС , умеренным уменьшением ЧСС , уменьшением выделения адреналина из мозгового вещества надпочечников, улучшением электрической стабильности миокарда, уменьшением агрегации тромбоцитов. Отчасти антигипертензивное действие моксонидина и рилменидина связано также со стимуляцией α2-адренергических рецепторов на мембранах нейронов в ядрах солитарного тракта. При длительном применении уменьшаются конечный систолический и диастолический объемы левого желудочка, легочное сосудистое сопротивление, гипертрофия левого желудочка. Не нарушают физиологической реакции, проявляющейся изменением ЧСС в ответ на физическую нагрузку. В терапевтических дозах практически не влияют на сократимость миокарда, сердечный выброс, сердечные электрофизиологические индексы, почечный кровоток, характеристики клубочковой фильтрации и объем фильтрационной фракции.

Активация периферических I1-имидазолиновых рецепторов приводит в адреномедуллярных клетках надпочечников к уменьшению выделения адреналина из мозгового слоя, в почках — к уменьшению выделения ренина, снижению концентрации альдостерона и ангиотензина II, к уменьшению реабсорбции натрия и воды, в окончаниях симпатических нервов — к ингибированию высвобождения норадреналина в синаптическую щель.

Через центральные I1-имидазолиновые и через периферические I1— и I2-имидазолиновые рецепторы опосредуются также следующие эффекты: увеличение глюкозозависимого высвобождения инсулина и переноса глюкозы внутрь клеток, и, как следствие, снижение гипергликемии, улучшение энергетического обеспечения тканей за счет усиления аэробного окисления глюкозы и увеличения синтеза гликогена, уменьшение продукции лактата, повышение чувствительности к глюкозе тканей мозга, усиление липолиза, повышение чувствительности к понижению АД и гипоксии/гиперкапнии каротидных клубочков. В почках замедляется развитие гломерулосклероза, тубулярной атрофии, кортикального интерстициального фиброза и клеточной инфильтрации в коре почек. Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов практически не влияют на бронхиальное сопротивление у больных с АГ и сопутствующей бронхиальной астмой. Агмантин осуществляет и вазодилатирующее действие, оказывая опосредованное триггерное воздействие на фермент, катализирующий образование эндотелиального релаксирующего фактора.

У пациентов молодого возраста, страдающих артериальной гипертензией, нормализуют абсолютные цифры АД , причем при стабильном гипертензионном синдроме существенно снижается суточная вариабельность АД и увеличивается степень его ночного снижения. При артериальной гипертензии I–II степени у пожилых больных обеспечивается оптимальное снижение АД в дневное и ночное время, наблюдается обратное развитие гипертрофии левого желудочка, уменьшается патогенное влияние АГ на функционирование префронтальных структур мозга, что проявляется в улучшении памяти и параметров мышления. У больных сахарным диабетом наблюдается улучшение микроциркуляции: увеличение скорости кровотока, уменьшение числа интраваскулярных агрегатов, снижение инсулинрезистентности тканей и уровня гликемии.

Моксонидин и рилменидин быстро и практически полностью абсорбируются в ЖКТ . Связываются с белками плазмы приблизительно на 8%, метаболизируются в незначительной степени с образованием метаболитов с низкой специфической активностью. Основной путь выведения – через почки в неизмененном виде. На фоне нарушения функции почек выведение замедляется и коррелирует с величиной клиренса креатинина (при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования). При недостаточности функции печени удлиняется Т1/2 .

Гипотензивный эффект не ослабевает при длительном применении, а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

Взаимно усиливают эффект других гипотензивных препаратов (вазодилататоров, мочегонных) и депримирующих средств (алкоголь, транквилизаторы, барбитураты, нейролептики), трициклические антидепрессанты ослабляют гипотензивный эффект. Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО .

Терапия агонистами I1-имидазолиновых рецепторов сопровождается развитием ряда побочных эффектов: сонливость или бессонница, астения, головная боль, головокружение, слабость при физических нагрузках, чувство страха, депрессия, судороги, сердцебиение, похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия, приливы, сухость во рту, боль в эпигастрии, диарея, тошнота, запор, периферические отеки, расстройства половой функции, кожные высыпания, зуд.

Наиболее часто встречается сухость во рту, которая носит легкий и умеренный характер, дозозависима, появляется через 2–3 ч после приема препарата, уменьшается или проходит в процессе лечения. Головная боль, головокружение, нарушение сна носят, как правило, легкий характер и проходят в течение 2–3 нед терапии, не требуя коррекции дозы или отмены препарата.

Основными противопоказаниями для назначения агонистов I1-имидазолиновых рецепторов являются: гиперчувствительность, синдром слабости синусного узла, нарушение синоатриальной и AV проводимости II–III степени, брадикардия менее 50 ударов в мин, тяжелые нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность (IV функциональный класс по NYHA), нестабильная стенокардия, выраженные нарушения функции печени и почек, нарушения периферического кровообращения (облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей с синдромом перемежающейся хромоты, болезнь Рейно), болезнь Паркинсона, депрессивные состояния, эпилепсия, глаукома, беременность, кормление грудью (на время лечения следует прекратить прием препаратов, т.к. они проникают в грудное молоко), подростковый и детский возраст (отсутствует достаточный клинический опыт).

Во время лечения исключается употребление алкоголя. Не рекомендуется (особенно в начале лечения) работа с механизмами, требующая повышенного внимания и быстрых физических и психических реакций.

Агонисты имидазолиновых рецепторов являются новым эффективным классом антигипертензивных веществ, применение которых не сопровождается развитием толерантности и синдрома отмены. Положительное влияние на метаболические процессы, кардио- и нефропротективные эффекты, отсутствие влияния на бронхиальную проводимость позволяют рекомендовать их как препараты «первого ряда» у больных с артериальной гипертензией I–II стадии, в т.ч. у людей пожилого возраста и с сопутствующей патологией, в первую очередь, пациентам с нарушением толерантности к глюкозе и с сахарным диабетом. Способность этих препаратов угнетать тонус симпатической нервной системы обусловливает целесообразность их применения при длительной симпатической гиперактивности, включая метаболический синдром и артериальную гипертензию в климактерическом периоде.

источник

Механизмы действияагонистов имидазолиновых рецепторов

Основные механизмы действия АИР включают:
1. Активация центральных I1-рецепторов приводит к снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Таким образом, агонисты a2-адренергических рецепторов и агонисты имидазолиновых рецепторов, действуя на разные участки продолговатого мозга, вызывают в общем одинаковые сердечно-сосудистые эффекты, связанные с ослаблением гиперактивности САС и повышением тонуса блуждающего нерва.

Рилменидин и моксонидин обладают высокой селективностью в отношении I1-рецепторов. Их аффинность к I1-рецепторам более чем в 100 раз превосходит сродство к а2-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием. Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и вызываемое ими снижение ОПСС связаны с их выраженной периферической симпатолитической активностью. При этом стимуляция I1-рецепторов вызывает лишь незначительное уменьшение ЧСС. Показано, что брадикардия при применении клонидина в большей степени связана со стимуляцией а-адренорецепторов.

2. Уменьшение концентрации циркулирующих катехоламинов вследствие торможения высвобождения катехоламинов из хромафинных клеток.

3. Стимуляция I2 — имидазолиновых рецепторов в тканях почек приводит к уменьшению потребления соли и увеличению суточного диуреза.

4. Снижение уровня микроальбуминурии.

5. Увеличение секреции инсулина поджелудочной железе в ответ на нагрузку глюкозой, что приводит к ослаблению инсулинорезистентности и улучшению толерантности к глюкозе.

5. Усиление липолиза в адипоцитах, снижение плазменных уровней триглицеридов и холестерина.

6. Улучшение структуры и функции сердца.

7. Снижение тонуса гладких мышц трахеи и бронхов за счет стимуляции имидазолиновых рецепторов в гладких мышцах трахеи и бронхов.

8. Нормализующее воздействие на систему эндотелиального гемостаза.

Фармакокинетика агонистов имидазолиновых рецепторов

Оба агониста I1-рецепторов обладают сходными фармакокинетическими характеристиками (табл. 5). Следует отметить, что несмотря на относительно короткий период полувыведения, гипотензивный эффект препаратов при однократном приеме сохраняется в течение суток. Длительность терапевтического действия имидазолиновых агонистов связывают с их накоплением в ядрах головного мозга.

Таблица. 5. Фармакокинетика препаратов из группы АИР

Препарат БД, % Связь с белками плазмы, % Т1/2, ч Экскреция
Рилменидин 10 почки
Моксонидин 2-3 почки

Основным путем элиминации препаратов является почечная экскреция, поэтому рекомендуется соответствующая коррекция их дозы при назначении пациентам с нарушенной функцией почек.

Дозирование агонистов имидазолиновых рецепторов (таблица 6)

Препарат Начало действия, ч Максимум, ч Продолжи- тельность, ч Доза, мг/сут
Рилменидин 1 -1,5 2-5 1-2
Моксонидин 0,5 2-5 0,2-0,4

Их выраженность зависит от дозы препарата и уменьшается при длительной терапии. Оба агониста имидазолиновых рецепторов, по-видимому, не вызывают «рикошетной» АГ при отмене, что может быть связано с высокой селективностью этих препаратов в отношении имидзолиновых рецепторов.

Противопоказания к назначению моксонидина и рилменидина

§ выраженная психическая депрессия;

§ синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 в 1 мин.);

§ синдром слабости синусового узла;

§ атриовентрикулярная блокада II–III степени;

§ тяжелые заболевания печени;

§ хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);

§ беременность, грудное вскармливание.

Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий моксонидина и рилменидина с антигипертензивными препаратами других групп, дигоксином, антикоагулянтами, анальгетиками и гиполипидемическими препаратами.

2.3. Блокаторы периферических α-адренорецепторов.

Классификация блокаторов α-адренорецепторов

Блокаторы α-адренорецепторов подразделяются на две основные группы: неселективные и селективные.

Неселективные блокаторы α-адренорецепторов блокируют преимущественно α1-рецепторы и лишь частично α2-рецепторы. К этой группе относятся: фентоламин, тропафен, феноксибензамин. Применение препаратов этой группы ограничено достаточно редкими клиническими ситуациями, а именно: фентоламин, обладающий очень кратковременным и сильным гипотензивным действием, можно применять при гипертоническом кризе, обусловленном феохромоцитомой. Два других препарата в настоящее время практически не применяют.

Селективные блокаторы α1-адренорецепторов избирательно действуют на постсинаптические α1-рецепторы и «закрывают» их от контакта с медиаторами в симпатической нервной системе (норадреналин) или адреномиметиками, циркулирующими в крови (адреналин, допамин). К этой группе относятся празозин, теразозин и доксазозин. Альфузозин и тамсулозин блокируют преимущественно α-адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры.

Механизмы действия блокаторов α1-адренорецепторов

Механизмы действия и эффекты препаратов этой группы становятся более понятными при рассмотрении эффектов стимуляции α1-рецепторов и их локализации в органах или тканях (табл. 7).

Таблица 7. Преимущественная локализация α1-адренергических рецепторов и эффекты, связанные с их стимуляцией

Орган или ткань Эффекты стимуляции α1-рецепторов (постсинаптических)
ЦНС Тревожность, беспокойство, страх
Периферическая НС Уменьшение высвобождения ацетилхолина
Сердце Увеличение сократимости
Сосуды Констрикция
Печень Усиление гликогенолиза
Селезенка Увеличение выброса крови из депо в кровоток
Почки Увеличение реабсорбции Nа и Н2О
Мочевой пузырь Увеличение скорости выведения мочи
Яички Усиление эякуляции
Матка Усиление сокращений
Фермент липопротеинлипаза Торможение расщепления ТГ до СЖК (гипертриглицеридемия)

Блокада α1-адренорецепторов, «снимая» эффекты стимуляции, вызывает множество разнообразных эффектов:

1. Гипотензивный эффект за счет вазодилатации.

§ улучшение липидного состава крови (снижение уровней ЛПНП и ТГ, повышение ЛПВП);

§ повышение чувствительности тканей к инсулину.

3. Торможение агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином, коллагеном и аденозиндифосфатом.

4. Снижение тонуса гладких мышц простаты, ее капсулы, проксимальной части уретры и основания мочевого пузыря, что в свою очередь приводит к уменьшению сопротивления и давления в уретре, сопротивления выносящего отдела мочевого пузыря и клинических симптомов, связанных с доброкачественной гиперплазией простаты.

5. Улучшение половой функции при расстройствах эрекции.

Фармакокинетика блокаторов α1-адренорецепторов

Таблица 8.Фармакокинетические свойства блокаторов α1-адренорецепторов

Побочные действия блокаторов α1-адренорецепторов

§ ортостатическая гипотония (принимать перед сном);

§ задержка жидкости, появление утомляемости;

§ желудочно-кишечный расстройства (тошнота, рвота, диарея, холестаз);

§ геморрагический синдром (тромбоцитопения, геморрагическая пурпура, носовые кровотечения);

§ осложнения со стороны ЦНС (головная боль, сонливость, расстройства зрения, тремор).

Противопоказания для назначения блокаторов α1-адренорецепторов

§ тяжелая сердечная недостаточность.

Таблица 9.Рекомендуемые дозы блокаторов α1-адренорецепторов

Препарат Длительность действия, час Максимальное действие, час Терапевтическая доза, мг/сут Кратность приема
Доксазозин 18-36 4-6 1-16
Доксазозин ретард 6-8 4-8
Празозин 4-6 30 мин 1-20 2-3
Теразозин 18-24 1-2 1-20 1-2

Взаимодействие α1-адреноблокаторов с другими препаратами (табл. 10).

алкоголь усиление гипотензивного эффекта
анестетики местные усиление гипотензивного эффекта
антидепрессанты усиление гипотензивного эффекта
антипсихотические усиление гипотензивного эффекта
анксиолитики и снотворные усиление гипотензивного и седативного эффекта
бета-блокаторы усиление гипотензивного эффекта
глюкокортикостероиды ослабление гипотензивного эффекта
диуретики усиление гипотензивного эффекта
НПВС ослабление гипотензивного эффекта
оральные контрацептивы ослабление гипотензивного эффекта

2.4. Блокаторы β-адренорецепторов.

β-Адренергические антагонисты, или БАБ, — класс лекарственных препаратов, селективно связывающихся с β-адренорецепторами и обладающих свойством конкурентного обратимого антагонизма в отношении эффектов β-адренергической стимуляции в различных органах и тканях.

БАБ подразделяют на четыре подгруппы:

1) селективные и неселективные;

2) обладающие внутренней симпатомиметической активностью (ВСА) или не обладающие таковой;

3) имеющие периферическое вазодилатирующее действие и не имеющие такового;

4) липофильные, гидрофильные и амфофильные.

К селективным БАБ относят препараты, блокирующие преимущественно β-1-адренорецепторы, к неселективным относят те БАБ, которые связываются с обоими подвидами β-адренорецепторов – β1 и β2. Классификация относительна, так как в тканях при преобладании одного имеются оба типа рецепторов.

В таблице 11 приводятся эффекты, опосредуемые при стимуляции β-рецепторов, расположенных в различных органах и тканях. Это дает возможность лучше представить себе результаты их связывания с БАБ, приводящего к невозможности проявить свое действие.

Влияние на β2-адренорецепторы обусловливает значительную часть побочных действий и ограничений к применению БАБ, в частности, бронхоспазм, сужение периферических сосудов и увеличение общего периферического сопротивления. Неселективные БАБ предпочтительны при лечении эссенциального тремора, мигрени, портальной гипертензии.

Таблица 11. Эффекты стимуляции β -адренорецепторов

Локализация Рецептор Результат стимуляции
Сердце β 1 Увеличение ЧСС, усиление силы сокращений, повышение возбудимости, проводимости, автоматизма
ЮГА почек β 1 Увеличение высвобождения ренина
Сосуды β 2 Расширение
Бронхи β 2 Расширение
Скелетные мышцы β 2 Увеличение сократимости, тремор, гликогенолиз, стимуляция транспорта калия в клетку
Печень β 2 Гликогенолиз и глюконеогенез
Островки Лангерганса β 2 Секреция инсулина и глюкагона
Желчный пузырь и протоки β 2 Расслабление
Детрузор мочевого пузыря β 2 Расслабление
Матка β 2 Расслабление
ЖКТ β 2 Расслабление, ослабление перистальтики
Нервные окончания β 2 Стимуляция высвобождения норадреналина
Щитовидная железа β 2 Конверсия Т4 в Т3
Паратиреоидные железы β 2 Секреция паратгормона
Жировая ткань β 3 Липолиз

Высказывается мнение, что антигипертензивное действие селективных БАБ несколько выше, чем неселективных. Однако по мере увеличения дозировки селективность уменьшается.

Некоторые БАБ обладают парадоксальным свойством оказывать слабое агонистическое влияние на β-адренорецепторы, могут их стимулировать и блокировать одновременно. Такие БАБ относят к препаратам с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА). Эти лекарственные средства в меньшей степени замедляют частоту сердечных сокращений, снижают сердечный выброс, влияют на общее периферическое сопротивление. Ранее считалось, что применение препаратов с ВСА позволяет, хотя и не значительно, расширить сферу применения БАБ при сердечной недостаточности, брадикардии, бронхиальной астме. Однако в последствии выяснилось, что кардиопротективный эффект и способность предотвращать внезапную сердечную смерть зависит от выраженности бета-блокирующего действия. Следовательно, целесообразность применения этой группы БАБ не доказана.

Наличие у некоторых БАБ свойства вызывать периферическую вазодилатацию связывают либо с дополнительной блокадой α1-адренорецепторов (карведилол и лабеталол), либо со стимуляцией β2-адренорецепторов (целипролол), либо выработкой эндогенного релаксирующего фактора – оксида азота (небиволол).

Таблица 12. Классификация бета-блокаторов в зависимости от селективности, наличия ВСА и вазодилатирующих свойств

Неселективные β1+ β2 Селективные β1 α1 и β
Без ВСА С ВСА Без ВСА С ВСА
надолол пропранолол соталол тимолол окспренолол пиндолол пенбутолол алпренолол атенолол эсмолол метопролол бисопролол бетаксолол небиволол* ацебутолол целипролол* карведилол * (без ВСА) лабеталол* (с ВСА)

Примечание: * — БАБ с вазодилатирующими свойствами

Важное значение в клинической практике имеет растворимость БАБ в жирах и воде. Все БАБ можно разделить на гидрофильные, липофильные и амфофильные (табл. 13.)

Таблица 13. Классификация бета-блокаторов по липофильности

Липофильные Гидрофильные Амфофильные
Представители метопролол пропранолол тимолол карведилол бетаксолол атенолол надолол соталол эсмолол бисопролол целипролол пиндолол
Абсорбция из ЖКТ полностью частично частично
Метаболизм в печени да нет частично
Биодоступность низкая высокая высокая
Т1/2 1-5 ч 6-24 ч 6-24 ч
Проникновение в ЦНС да нет да
Выведение печень почки печень + почки

Липофильные БАБ быстро и полностью абсорбируются из ЖКТ и метаболизируются в кишечной стенке и печени (эффект первого прохождения). Следовательно, при приеме их внутрь биодоступность низкая (10 – 30%). Эти лекарства могут аккумулироваться у пациентов со сниженным печеночным кровотоком (т.е. у пожилых, при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени) и вступать в отрицательное взаимодействие с рядом препаратов. Липофильные лекарства легко проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и оказывают более мощное влияние на центральную вегетативную регуляцию с одной стороны и могут способствовать развитию депрессии с другой.

Гидрофильные препараты абсорбируются не полностью их ЖКТ, выделяются почками в неизменном виде. Они имеют более длительный период полувыведения и не взаимодействуют с другими метаболизируемыми в печени лекарствами. Гидрофильные БАБ практически не проникают через ГЭБ. Элиминация замедляется, когда снижается скорость клубочковой фильтрации, то есть у пожилых, при ХПН.

Амфофильные БАБ обладают более широкими возможностями для использования, поскольку их можно применять у лиц с умеренной как печеночной, так и почечной недостаточностью. Препараты имеют низкий эффект первого прохождения, проникают в ЦНС и выводятся в равной степени печенью и почками.

Механизмы действия ß-адреноблокаторов

Фармакологические эффекты БАБ можно подразделить на обусловленные блокадой β -адренорецепторов и не связанные с блокадой этих рецепторов.

Блокада β -адренорецепторов препятствует действию на них катехоламинов, ослабляет стимулирующее действие Gs белка на аденилатциклазу. Снижение активности данного фермента приводит к уменьшению синтеза цАМФ, что тормозит активацию цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирование мембранных кальциевых каналов и уменьшает поступление Са 2+ в клетку.

Основные механизмы действия БАБ включают:

1. Антигипертензивное действие. Этот эффект обусловливается:

§ снижением сердечного выброса;

§ угнетением секреции ренина, образования ангиотензина II и альдостерона;

§ блокадой пресинаптических β-адренорецепторов, способствующих выделению норадреналина из симпатических нервных окончаний;

§ снижением вазомоторной активности центральной нервной системы и перестройки барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса.

При приеме внутрь БАБ снижают АД в течение нескольких часов, стабильный же гипотензивный эффект наступает только через 2-3 недели. Гипотензивный эффект отличается постоянством, он мало зависит от физической активности, положения тела, температуры и может поддерживаться при приеме достаточных доз препаратов в течение длительного времени (10 лет).

2. Антиишемическое действие. Это действие связано с:

§ уменьшением потребности миокарда в кислороде на фоне снижения ЧСС, сократимости миокарда и систолического АД;

§ улучшения кровоснабжения миокарда на фоне удлинения диастолы и снижения внутримиокардиального напряжения.

3. Улучшение структуры и функции сердца. Этот эффект связан с:

§ блокадой гистотоксического действия высоких концентраций катехоламинов;

§ угнетением опосредованного КА высвобождения свободных жирных кислот, нарушающих метаболизм кардиомиоцитов;

§ восстановлением количества β -адренорецепторов;

§ снижением окислительного стресса.

4. Антиаритмическое действие – результат электрофизиологических действий на сердце, а именно:

§ уменьшения спонтанной активации эктопических водителей ритма;

§ замедления проведимости и возрастания рефрактерного периода АВ- узла;

§ уменьшения влияния катехоламинов и ишемии;

§ улучшения барорефлекторной функции и предупреждения индуцируемой КА гипокалиемии.

5. Другие механизмы действия БАБ включают:

§ угнетение агрегации тромбоцитов;

§ снижение механического напряжения на атеросклеротических бляшках;

§ предупреждение разрыва бляшки;

§ ресентизацию β -адренергических путей;

§ регуляторное действие на миокардиальную генную экспрессию.

Некоторые БАБ проявляют собственную антиоксидантную активность и подавляют пролиферацию сосудистых ГМК.

Дозу БАБ приходится подбирать индивидуально, руководствуясь получаемым клиническим эффектом, изменением ЧСС и уровнем АД. Подобранную дозу при отсутствии побочных явлений назначают длительное время в качестве поддерживающей терапии. Следует учитывать, что при назначении БАБ отсутствует корреляция между концентрацией в крови, выраженностью и продолжительностью их гипотензивного действия. Поэтому увеличение рекомендуемых доз нередко вызывает усиление побочных действий. Рекомендуемые дозы БАБ для приема внутрь представлены в табл. 14.

Таблица 14. Рекомендуемые дозы бета-блокаторов

Название препарата Частота приема в день Рекомендуемый диапазон доз (мг в день)
Надолол 40-320
Пиндолол 10-60
Пропранолол 40-240
Соталол 40-160
Тимолол 5-40
Атенолол 25-100
Ацебутолол 200-1200
Бетаксолол 5-20
Бисопролол 2,5-10
Карведилол 12,5-50
Лабеталол 200-800
Метопролол 50-200
Небиволол 2,5-5
Целипролол 200-600

Побочные действия ß-адреноблокаторов

Как правило, БАБ хорошо переносятся, но побочные эффекты могут проявляться, особенно при применении больших доз препаратов. Выделяют следующие побочные эффекты БАБ.

1. Сердечно-сосудистые побочные действия:

§ усиление левожелудочковой недостаточности,

§ атриовентрикулярная блокада различной степени,

§ усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты.

§ нарушение толерантности к углеводам,

§ повышение в крови уровня ТГ, ХС ЛПНП, снижение – ЛПВП.

1. Респираторные побочные действия:

6. Синдром отмены. Он возникает при длительном приеме препарата, но иногда достаточно и нескольких дней терапии. Развитие его связывают с увеличением плотности β -адренорецепторов (феномен апрегуляции) и, в меньшей степени, со способностью влиять на обмен тиреоидных гормонов с накоплением Т3 в плазме. Как результат, реактивность сердца на стимулы симпатоадреналовой системы повышается. О синдроме отмены свидетельствуют появление беспокойства, дрожи в теле, внезапного повышения давления, учащения сердечных сокращений и приступов стенокардии, отрицательная динамика ЭКГ. Наиболее тяжелые последствия синдрома отмены — инфаркт миокарда и внезапная смерть. Для его предотвращения препарат отменяется постепенно в течение 10 — 14 дней.

Противопоказания к назначению ß-адреноблокаторов

Абсолютные противопоказания для назначения БАБ:

§ брадикардия менее 50 уд/мин,

§ артериальная гипотония (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.),

§ ХОБЛ без бронхоспастической активности,

§ заболевания периферических сосудов,

§ брадикардия при синдроме слабости синусового узла или АВ-блокаде 2-3 степени (при наличии кардиостимулятора).

Во всех этих случаях клиническая эффективность приема БАБ может превышать потенциальную опасность, связанную с побочными эффектами.

Контроль за терапией ß -адреноблокаторами

Лечение БАБ необходимо проводить под контролем следующих показателей:

§ частота сердечных сокращений (должна составлять 50-60 уд/мин),

§ артериальное давление (должно быть менее 140/90),

§ интервала P-Q на ЭКГ (удлинение более 0,2 с указывает на возникшие нарушения АВ-проводимости).

Взаимодействие ß-адреноблокаторов (табл. 15).

Таблица 15. Лекарственные взаимодействия с участием бета-блокаторов

Алкоголь усиление гипотензивного эффекта
анестетики местные усиление гипотензивного эффекта
Аналгетики ослабление гипотензивного эффекта
Антиаритмики повышение риска кардиодепрессивного действия, брадикардии
Рифампицин уменьшает концентрацию в плазме бисопролола и пропранолола
Антидепрессанты повышение концентрации в плазме
Антидиабетические усиление гипогликемического эффекта, маскируются симптомы гипогликемии
Клонидин усиление брадикардии
анксиолитики и снотворные усиление гипотензивного эффекта
верапамил, дилтиазем повышение риска брадикардии и АВБ
сердечные гликозиды повышение риска брадикардии и АВБ
глюкокортикостероиды ослабление гипотензивного эффекта
Эрготамин усиление периферической вазоконстрикции
Миорелаксанты усиление эффекта
средства для внутривенного наркоза повышают отрицательное инотропное, гипотензивное и бронхоспастическое действие
оральные контрацептивы ослабление гипотензивного эффекта
М-холиномиметики повышение развития аритмий
Адреномиметики выраженная АГ
Теофиллин усиление развития бронхоспазма
Тироксин ослабление эффекта
Циметидин повышение концентрации в плазме
Антикоагулянты усиливают антиаритмический эффект

Некоторые БАБ (метопролол, тимолол) подвергаются метаболизму в печени с участием изофермента CYP2D6. Активность этого цитохрома значительно варьирует в популяции ввиду генетического полиморфизма. Кроме того, многие лекарственные средства (амиодарон, хинидин, флуоксетин, сертралин и др.) являются ингибиторами CYP2D6. Снижение активности CYP2D6 (генетическое или в результате лекарственных взаимодействий) может привести к резкому увеличению биодоступности препарата, повышению его концентрации в крови, таким образом, спровоцировать выраженную брадикардию с ЧСС менее 40 ударов в минуту и глубокую летаргию на фоне обычной терапевтической дозы метопролола или тимолола.

Несмотря на возможное потенцирование нежелательных эффектов БАБ некоторыми препаратами, их комбинированное применение при необходимости не исключается, а проводится под более тщательным контролем.

3. Вазодилататоры.

Для снижения АД в ряде случаев пользуются артериолярными (гидралазин, диазоксид, миноксидил) и смешанными вазодилататорами (нитропруссид натрия и изосорбида динитрат).

Артериолярные вазодилататоры понижают общее периферическое сопротивление, непосредственно воздействуя на артериолы. Емкость венозных сосудов при этом не изменяется. Вследствие расширения артериол увеличиваются сердечный выброс, частота сердцебиений и сила сокращений миокарда. Это сопровождается возрастанием потребности миокарда в кислороде и может способствовать появлению симптомов коронарной недостаточности. Под влиянием возрастающей симпатической активности увеличивается секреция ренина. Препараты вызывают задержку натрия и воды, вторичный альдостеронизм и нарушение внутрипочечной гемодинамики. Смешанные вазодилататоры помимо этого вызывают также расширение вен с уменьшением венозного возврата крови к сердцу.

В настоящее время лекарственные препараты этой группы применяются очень редко, в основном при купировании гипертонического криза 1 типа.

Последнее изменение этой страницы: 2016-09-18; Нарушение авторского права страницы

источник