Меню Рубрики

Мышечная дистрофия дюшенна генетика

Подобно муковисцидозу, мышечная дистрофия Дюшенна давно привлекала внимание общества и медиков, поскольку это тяжелое, до настоящего времени неизлечимое, сравнительно частое заболевание с прогрессирующим клиническим течением. Выделение гена, поражаемого при данном Х-сцепленном заболевании, и описание нарушенного белка (названного дистрофином из-за связи с миодистрофией Дюшенна) дали понимание всех аспектов болезни, существенно улучшили генетическое консультирование отягощенных семей и позволили выработать новые подходы к лечению.

Пораженные мальчики здоровы в течение первых нескольких лет жизни, но в возрасте 3-5 лет развивается мышечная слабость, дети начинают испытывать трудности при подъеме по лестнице и при вставании из положения сидя. Ребенок к 12 годам становится инвалидом-колясочником и редко доживает до 20 лет.

Больные умирают от дыхательной или, поскольку также поражается мышца сердца, сердечной недостаточности. На доклиническом и раннем этапах болезни сильно повышается активность креатинфосфокиназы сыворотки крови (в 50-100 раз выше нормы) из-за выхода ее из пораженных мышц. Страдает также и мозг; происходит снижение IQ b среднем на 20 пунктов.

Мышечная дистрофии Беккера также вызвана мутацией в гене дистрофина, но аллели Беккера приводят к значительно более мягкому фенотипу. Считают, что у пациента мышечная дистрофия Беккера, если он сохраняет способность ходить в возрасте 16 лет. Отмечена существенная изменчивость течения болезни, и некоторые пациенты остаются подвижными в течение многих лет. В общих чертах пациенты с миодистрофией Беккера несут мутант-ные аллели, поддерживающие рамку считывания белка, и, таким образом, экспрессируют некоторое количество дистрофина, хотя часто измененного и на малом уровне.

Присутствие дистрофина в мышцах пациентов с миодистрофией Беккера обычно можно обнаружить Вестерн-гибридизацией и иммунофлюоресценцией. В отличие от миодистрофии Беккера, у пациентов с миодистрофией Дюшенна дистрофии не обнаруживается ни одним методом.

Миодистрофия Дюшенна встречается с частотой около 1 на 3300 живых новорожденных мальчиков, расчетный показатель мутирования 10-4, величина на порядок выше, чем в генах большинства других генетических болезней. Фактически, принимая скорость образования сперматозоидов 8х107 в день, нормальный мужчина производит сперматозоид с новой мутацией в гене миодистрофии Дюшенна каждые 10-11 с!

Ранее миодистрофия Дюшенна была представлена как типичное Х-сцепленное рецессивное заболевание, летальное у мужчин, при этом одна треть случаев обусловлена новыми мутациями, а две трети пациентов имеют мать-носительницу мутации. Подавляющее большинство женщин-носительниц не имеют клинических проявлений, хотя примерно у 70% несколько повышен уровень креатинкиназы сыворотки.

В связи со случайной инактивацией Х-хромосомы, тем не менее, у некоторых женщин гетерозигот нормальная Х-хромосома оказывается инактивированной в критической части клеток; около 19% взрослых женщин-носителей имеют некоторую мышечную слабость, а в 8% — жизнеугрожающие кардиомиопатии и серьезные нарушения работоспособности проксимальных мышц. В редких случаях у женщин описана миодистрофия Дюшенна; некоторые имели транслокации X на аутосому, другие только одну Х-хромосому (синдром Тернера) с мутацией миодистрофии Дюшенна в этой хромосоме, и небольшая группа представлена гетерозиготными монозиготными близнецами.

Миодистрофия Беккера составляет приблизительно 15% мутаций в локусе. Важное генетическое различие между этими аллельными фенотипами: если миодистрофия Дюшенна генетически летальна, способность к воспроизводству у мужчин с миодистрофией Беккера достаточно высока (около 70% нормы), чтобы они могли передавать свои гены дочерям. Следовательно, большая часть случаев миодистрофии Беккера унаследована, и только небольшая часть (около 10%) представлена новыми мутациями.

Наиболее примечательная характеристика гена миодистрофии Дюшенна — его размер, оцениваемый в 2300 килобаз, или 1,5% длины Х-хромосомы. Этот огромный ген, подобно гену нейрофиброматоза I типа (NF1) и нескольким другим, находится в группе самых больших известных генов среди всех видов. Высокий показатель частоты мутаций, следовательно, может, по крайней мере частично, объясняться тем, что локус — большая цель для мутаций.

Ген миодистрофии Дюшенна структурно представляет комплекс из 79 экзонов и 7 тканеспецифичных промоторов с различными тканеспецифичными сплайсингами, зависимыми от стадии развития. В мышцах, первичном очаге болезни, большой транскрипт дистрофина (14 килобаз) кодирует огромный белок (427 килодальтон). В соответствии с клиническим фенотипом болезни этот белок в основном представлен в скелетных и сердечной мышце и мозге, хотя большинство тканей экспрессируют по крайней мере одну изоформу дистрофина.

Дистрофии — структурный белок, фиксирующий большой белковый комплекс к мембране клетки. Белковый комплекс дистрофина — настоящее созвездие полипептидов, связанных с генетически различающимися мышечными дистрофиями. Состав комплекса может значительно изменяться в зависимости от изоформ белка как самого дистрофина, так и других присутствующих компонентов, особенно саркогликанов. Комплекс дистрофина выполняет несколько основных функций. Во-первых, его считают существенным для поддержания целостности мышечной мембраны, связывая актиновый цитоскелет с внеклеточной матрицей.

Во-вторых, он играет роль в позиционировании белков в комплексе, обеспечивая их правильное функционирование. Например, комплекс дистрофина необходим в нервномышечных синапсах для соответствующей кластеризации ацетилхолина в ходе развития. Комплекс может также содержать ионные каналы и сигнальные молекулы, что указывает на его возможное участие в опознавании субстратов или других клеток. Хотя функция многих белков в комплексе неизвестна, их ассоциация с болезнями мышц указывает, что они — существенные компоненты комплекса.

Таким образом мутации в некоторых белках комплекса гликопротеидов дистрофина ответственны за аутосомно-рецессивные формы Дюшенно-подобных мышечных дистрофий, пояснично-конечностные и другие мышечные дистрофии.

Особый интерес представляют пять болезней, вызванных мутациями в гликозилтрансферазах, потеря функции любой из которых приводит к гипогликозилированию а-дистрогликана. То, что для посттрансляционной модификации одного полипептида необходимо пять белков, свидетельствует о значении таких модификаций для нормального функционирования большинства белков вообще и, в частности, о важности гликозилирования а-дистрогликана.

Наиболее частые молекулярные дефекты у пациентов с миодистрофией Дюшенна — делеции (60% аллелей). Распределение делеций в гене не произвольное; они концентрируются в одном из двух регионов в пределах гена, в 5′-половине или в центральном регионе, создающих «горячие точки» делеций. Механизм возникновения делеций в центральном регионе неизвестен, но он включает третичную структуру ДНК и в некоторых случаях рекомбинации между повторяющимися Alu-последовательностями в больших центральных интронах.

Точковые мутации составляют приблизительно треть аллелей и случайно распределены по всему гену.

источник

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Миодистрофия Дюшенна (МДД) — наследственное заболевание, которое начинается в возрасте 2-5 лет и характеризуется прогрессирующеймышечной слабостью, атрофией и псевдогипертрофией проксимальных мышц, нередко сопровождается кардиомиопатиями и нарушением интеллекта. На ранних этапах заболевания наблюдается повышенная утомляемость при ходьбе, изменение походки («утиная походка»). При этом происходит постепенная деградация мышечных тканей. 95% больных перестают ходить в возрасте 8-12 лет. В возрасте 18-20 лет больные, как правило, умирают, часто от дыхательной недостаточности. Выделяют аллельную МДД форму – мышечную дистрофию Беккера (МДБ, OMIM 310200), которая характеризуется сходными клиническими проявлениями, более поздним началом (примерно в 10-16 лет) и более мягким течением. Такие больные часто сохраняют способность ходить до 20 лет, а некоторые – до 50-60 лет, хотя в патологический процесс вовлечены те же мышцы, что и при МДД. Продолжительность жизни таких больных сокращена незначительно.

Биохимическим маркером заболевания является повышенный (в 100-200) раз уровень креатинфосфокиназы (КФК) в крови. У носительниц поврежденного гена уровень КФК в среднем также несколько повышен.

Тип наследования мышечной дистрофии Дюшенна – Х-сцепленный рецессивный, т.е. им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами МДД. Но в редких случаях миодистрофией Дюшенна могут болеть и девочки. Причинами этого могут быть преимущественная инактивация Х-хромосомы с нормальным аллелем у гетерозиготных носительниц мутантного гена DMD, Х-аутосомная транслокация, затрагивающая этот ген, гемизиготность по мутантному аллелю и наличие фенокопий (заболеваний, связанных с нарушением других белков, входящих в дистрофин-гликопротеиновый комплекс). Приблизительно в 2/3 случаев сын получает хромосому с повреждением от матери-носительницы, в остальных случаях заболевание возникает в результате мутации de novo в половых клетках матери или отца, либо в предшественниках этих клеток. Мышечная дистрофия Дюшена (МДД) встречается приблизительно у одного из 2500-4000 новорожденных мальчиков.

Ген DMD, ответственный за прогрессирующую мышечную дистрофию Дюшена/Беккера (МДД/МДБ), находится в локусе Хр21.2, имеет размер 2,6 млн п.н. и состоит из 79 экзонов. В 60% случаев мутации, приводящие к МДД/МДБ, представляют собой протяженные делеции (от одного до до нескольких десятков экзонов), в 30% случаев – точковые мутации и в 10% случаев – дупликации. Из-за наличия так называемых «горячих участков» делеций амплификация 27 экзонов и промоторной области гена DMD позволяет выявлять примерно 98% всех крупных делеций. Поиск точковых мутаций затруднен из-за большого размера гена и отсутствия мажорных мутаций.

В Центре Молекулярной Генетики проводится измерение уровня КФК в крови, а также прямая диагностика МДД/МДБ, представляющая собой поиск крупных делеций/lдупликаций во всех экзонах гена DMD и поиск «точковых» мутаций гена DMD методом NGS (next generation sequensing). Исследование методом NGS позволяет так же выявлять делеции всех экзонов гена DMD у больных мальчиков. Анализ всех экзонов гена позволяет определить точные экзонные границы делеции в сучае ее выявления, и таким образом, установить приводит ли данная делеция к сдвигу рамки считывания белка, что в свою очередь важно для прогноза формы заболевания — миодистрофия Дюшенна или Беккера. Таким образом, сочетание различных методов исследования позволяет выявлять практически все мутации гена DMD.

Наличие любого типа мутаций (делеции/дупликации в одном или нескольких экзонах, «точковые» мутации) является молекулярно-генетическим подтверждением клинического диагноза миодистрофии Дюшена/Беккера и позволяет проводить дородовую диагностику в данной семье.

Внимание! Для измерения уровня КФК кровь должна быть свежей (не замороженной)!

В случае дородовой диагностики необходим биоматериал плода, в качестве которого можно использовать ворсины хориона (с 8-й до 12-й недели беременности), амниотическую жидкость (с 16-й до 24-й недели беременности) или пуповинную кровь (с 22-й недели беременности).

Нами разработаны наборы для ДНК-диагностики прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна / Беккера. Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

источник

Это заболевание поражает примерно 1 человека из 4000, то есть — это наиболее распространенный тип мышечной дистрофии. Обычно на МДД болеют только мужчины, хотя женщины могут иногда быть носителями заболевания. Если же отец болен МДД, а мать является носителем, или тоже больна, то в таком случае на мышечную дистрофию Дюшенна может заболеть женщина. Расстройство возникает в связи с мутацией в гене дистрофин, который у людей расположен на Х-хромосоме (Xp21). Ген дистрофин кодирует деятельность белка дистрофина, который является важной структурной составляющей мышечной ткани. Дистрофин обеспечивает структурную устойчивость дистрофин-ассоциированного-гликопротеинового комплекса (ДАГ комплекса), расположенного на клеточной мембране.

Симптомы заболевания обычно появляются у детей мужского пола до 5 лет и могут проявиться в раннем детстве. Первыми признаками болезни являются прогрессирующая проксимальная слабость мышц ног и таза, связанная с потерей мышечной массы. Постепенно эта слабость распространяется на руки, шею и другие части тела. Ранние признаки расстройства могут также включать псевдогипертрофию (увеличение икроножных мышц и дельтовидных мышц), низкую выносливость и трудности при стоянии без посторонней помощи, как правило, человек также не может самостоятельно подняться. В процессе прогрессирования заболевания мышечная ткань постепенно заменяется жировой и фиброзной тканями (как следствие развивается фиброз). Для помощи при ходьбе, в возрасте 10 лет может быть необходимым применение специальных подтяжек, но большинство пациентов уже старше 12 лет не могут передвигаться без инвалидной коляски.

Позже возникают следующие признаки расстройства: аномалии развития костей, которые приводят к деформации скелета, в том числе к искривлению позвоночника.

В связи с прогрессивным ухудшением работы мышц, особь теряет возможность двигаться, что в конечном счете, может быть причиной паралича. Относительно отклонений в психическом развитии, то их наличие зависит от каждого конкретного случая, но если определенные отклонения и присутствуют, то они несущественно влияют на развитие ребенка, ведь со временем нарушение не прогрессирует. Средняя продолжительность жизни больных МДД варьирует от подросткового возраста до 20 — 30 лет. Известны случаи, когда больные доживали до 40 лет, но, к сожалению, такие случаи являются скорее исключением.

Распространенность

Мышечная дистрофия Дюшенна возникает в связи с мутациями в гене дистрофин, который расположен на Х-хромосоме. В связи с этим, ДМД встречается у 1 человека на 4000 новорожденных мужского пола. Мутации в гене дистрофин могут быть унаследованы или возникают спонтанно во время зародышевой линии передачи.

Заболевание названо в честь французского невропатолога Жульема Бенджамина Аманда Дюшенна (Guillaume Benjamin Amand Duchenne), который впервые описал это заболевание в 1861 году.

Мышечная дистрофия Дюшенна обусловлена мутацией в гене дистрофин, локус которого Xp21. Дистрофин отвечает за соединение цитоскелета каждого мышечного волокна с основной базальной пластинкой (внеклеточного матрикса) через белковый комплекс, который состоит из многих субъединиц. Отсутствие дистрофина приводит к проникновению избыточного кальция в сарколему (клеточную мембрану). Как следствие изменения этих сигнальных путей, вода наполняет митохондрии, которые после этого разрываются. При дистрофии скелетных мышц, митохондриальная дисфункция приводит к усилению стресса вызванного цитозольным-кальциевым сигналом и усилению производства стресс-индуцированных активных форм кислорода (АФК). В этом сложном каскадном комплексе, который включает в себя несколько реакций еще до сих пор не понятно до конца, почему из-за повреждения сарколеммы увеличиваются проявления окислительного стресса, который в итоге приводит к смерти клетки. Мышечные волокна подвергаются некрозу и, наконец, происходит замена мышечной ткани жировой, а также соединительной.

Основным симптомом мышечной дистрофии Дюшенна — является мышечная слабость, которая в первую очередь связана с атрофией мышц, а именно скелетной мышечной ткани. В первую очередь атрофируются мышцы бедер, таза, плеч и икроножные мышцы. Мышечная слабость возникает также в руках, шее и других частях тела, но обычно не так рано, как в нижней части тела. Икры часто увеличены. Обычно симптомы появляются в возрасте до 6 лет, но могут впервые проявиться еще в раннем детстве.

Признаки и тестирования

Как уже было сказано, атрофия мышц при МДД начинается в виде мышечной слабости в ногах и тазовом поясе, затем переходит к мышцам плеч и шеи, после чего, повреждает мышцы рук и дыхательные мышцы. Важным видимым признаком в начале развития заболевания является увеличение икроножных мышц (псевдогипертрофии). Распространенным явлением есть кардиомиопатия, но развитие сердечной недостаточности или аритмии (заболевания связаны с нарушениями ритма сердца, последовательности и силы сокращений сердечной мышцы) встречаются довольно редко.

— наличие симптома Говерса отражает более тяжелые нарушения мышц нижних конечностей. Можно говорить о наличии симптомов, в случае, если ребенок помогает себе встать с помощью рук: сначала, ребенок становится на четвереньки (опираясь на пол ногами и руками), а затем, держась руками за ноги, контролирует направление своего движения;
— больные МДД дети, часто устают быстрее и имеют меньше силы, чем их сверстники;
— очень высокий уровень креатин-киназы (КФК-ММ) в крови тоже может стать показателем развития и прогрессирования заболевания;
— при проведении электромиографии (ЭМГ) видно, что слабость организма вызвана повреждением мышечной ткани, а не повреждением нервной проводимости;
генетическое тестирование может выявить генетические нарушения в гене Xp21;
— мышечная биопсия с последующим гистологическим, иммуногистохимическим или имуноблотинговим исследованием) или генетическое тестирование (с помощью анализа крови), подтверждает отсутствие дистрофин.

Мышечно-специфическая изоформа гена дистрофина состоит из 79 экзонов. Тестирование ДНК и их анализ, как правило, позволяют определить тип мутации экзона или определить какие экзоны повреждены. Анализ ДНК в большинстве случаев подтверждает предварительную диагностику другими методами.

Биопсия мышц

Если при анализе ДНК никаких мутаций не обнаруживается, то возможно проведение мышечной биопсии. Для этой процедуры с помощью специального инструмента берут маленький образец мышечной ткани и, использовав специальный краситель, определяют наличие /отсутствие в мышечной ткани дистрофина. Полное отсутствие белка указывает на наличие этого заболевания.

За последние несколько лет ДНК-тесты были существенно усовершенствованы, на сегодня они проявляют больше мутаций и поэтому мышечную биопсию для подтверждения МДД сейчас используют все реже.

Пренатальное тестирование

Если один или оба родителя являются «носителями» этого заболевания, то существует риск того, что их еще не народившийся ребенок будет поражен этим расстройством. Для определения того, будет будущий ребенок больным МДД, используют методы пренатальной диагностики. На сегодня эти методы доступны только для определения некоторых нервно-мышечных расстройств. Различные пренатальные тесты могут проводиться примерно на 11 недели беременности.

Исследование с помощью биопсии хориона (CVS) можно проводить на 11-14 неделях, амниоцентез можно использовать после 15 недели, забор крови плода возможен примерно на 18 неделе. Родители должны внимательно изучить все возможные методы и, возможно, с помощью генетического консультанта выбрать наиболее оптимальный для себя вариант. Если тестирование будет осуществлено на ранних сроках беременности, то это позволит досрочно прекратить беременность, в случае наличия заболевания у плода, однако, при применении таких методов, увеличивается риск выкидыша при последующих беременностях, чем при тех методах, которые применяются позже (около 2% , по сравнению с 0,5%).

Никаких известных эффективных препаратов для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, не существует. Хотя согласно последним исследованиям стволовых клеток существуют перспективные векторы, которые могут заменить поврежденные мышечные ткани. Однако, на данном этапе лечения, как правило, симптоматическое и направлено на улучшение качества жизни больного человека.

Оно включает в себя:

— употребление таких кортикостероидов как преднизолон и дефлазакорт для увеличения энергии и сил и облегчения тяжести некоторых симптомов;
— рандомизированные контролируемые исследования показывают, что использование бета 2-агонистов увеличивает мышечную силу, но не замедляет процесс прогрессирования заболевания. Время контроля за людьми, которые употребляли бета 2-агонисты составляет около 12 месяцев, следовательно, результаты этих испытаний не могут быть экстраполированы на больший период времени;
— рекомендуется умеренная физическая активность, разрешается заниматься плаванием. Бездействие (например, постельный режим) может усилить прогрессирование заболевания;
— для поддержания мышечной силы, гибкости и функциональности суставов важна физиотерапия;
— использование ортопедических приспособлений (например, инвалидных колясок) может улучшить способность больного двигаться и самостоятельно обеспечивать свои потребности. Использование так называемых съемных стяжек, фиксирующих голень во время сна позволяет отложить начало контрактур (ограничение движений суставов).
— по мере прогрессирования заболевания необходимым становится использование специальных респираторных механизмов, позволяющих обеспечить нормальный процесс дыхания.

Центром по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention (CDC)) были разработаны общие многопрофильные стандарты (принципы) помощи больным МДД. Эти принципы были опубликованы в двух частях в журнале The Lancet Neurology в 2010 году. (Http://www.treat-nmd.eu/patients/DMD/dmd-care).

Мышечная дистрофия Дюшенна повреждает все скелетные мышцы, мышцы сердца и дыхательные мышцы (на более поздних стадиях). Больные МДД, как правило, живут только к подростковому возрасту или умирают в возрасте 30-40 лет. Последние достижения в области медицины, позволяют надеяться на увеличение продолжительности жизни больных этим расстройством.

Иногда (но очень редко) особи с МДД доживали до 40-50 лет, но лишь с помощью использования надлежащего дополнительного оборудования (инвалидных колясок и кроваток), вентиляционной поддержки дыхания (с помощью трахеостомии или специальной дыхательной трубки), очистки дыхательных путей и принятие необходимых сердечных препаратов. Кроме того, для увеличения продолжительности жизни необходимо на ранних этапах заболевания спланировать механизм ухода за больным на более поздних этапах.

источник

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна — наследуемая сцеплено с Х-хромосомой патология мышечной системы, проявляющаяся в первые 3-5 лет жизни и характеризующаяся быстро распространяющейся и усугубляющейся мышечной слабостью. Первоначально поражаются мышцы тазового пояса и бедер, затем — плеч и спины, постепенно наступает обездвиженность. Миодистрофия сопровождается скелетными деформациями и поражением сердца. Диагностика дистрофии Дюшенна включает неврологическое и кардиологическое обследование, определение уровня КФК, электромиографию, консультацию генетика, ДНК-анализ, биопсию мышц. Лечение симптоматическое. В связи со слабостью дыхательной мускулатуры на заключительном этапе заболевания требуется ИВЛ.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна — тяжелая форма миодистрофии, отличающаяся ранним началом, быстрым усугублением мышечной слабости, выраженными деформациями скелета и поражением сердечной мышцы. Впервые была описана французским неврологом Дюшенном в 1853 году. Ее распространенность составляет 1 случай на 4 тыс. новорожденных мальчиков. Патология передается рецессивно сцеплено с Х-хромосомой. Заболевают мальчики. Известны случаи заболевания среди девочек, что связано с кариотипом ХО, гонадотропным мозаицизмом или наличием аномалий в структуре хромосом. Миодистрофия Дюшенна характеризуется началом в первые 3-5 лет жизни ребенка, тяжелым течением, приводящим к полной обездвиженности и гибели пациентов в среднем к возрасту 15-25 лет.

Развитие мышечной дистрофии Дюшенна связано с наличием мутации в 21-ом локусе короткого плеча Х-хромосомы в гене, кодирующем белок дистрофин. Около 70% случаев болезни вызваны дефектным геном дистрофина, полученным от матери — носительницы патологической мутации. Остальные 30% связаны с появлением свежих мутаций в яйцеклетках матери. В отличие от миодистрофии Беккера, при дистрофии Дюшенна генетические аберрации приводят к сдвигу рамки считывания ДНК и полному прекращению синтеза дистрофина, что и обуславливает более тяжелое течение патологии.

В норме входящий в сарколемму миоцитов дистрофин обеспечивает ее целостность и устойчивость к растяжению, возникающему при сократительной активности мышечных волокон. Отсутствие дистрофина влечет за собой нарушение целостности сарколеммы, разрушение миоцитов и их замещение жировой и соединительной тканью. Клинически этот процесс выражается прогрессирующим снижением способности мышц к сокращению, утратой мышечной силы и тонуса, атрофией мышц.

Дебют миодистрофии Дюшенна приходится на период от 1 до 5 лет. Как правило, уже на 1-ом году жизни заметно некоторое отставание моторного развития ребенка. Отмечается задержка сроков начала сидения, самостоятельного вставания и ходьбы. Когда ребенок начинает ходить, он отличается неуклюжестью и большей, по сравнению со сверстниками, неустойчивостью; часто спотыкается.

Мышечная слабость возникает на 3-4-ом годах жизни. Первоначально она выражается в патологически повышенной утомляемости при ходьбе по лестнице или на длинные расстояния. Со временем становится заметной типичная для миодистрофий «утиная» походка. Обращают на себя внимание особенности поведения ребенка — каждый раз, поднимаясь из положения сидя на корточках, он активно опирается руками о собственное тело, как бы взбираясь по нему как по лесенке (симптом Говерса).

Мышечные атрофии начинаются с мышц бедер и тазового пояса. Для дистрофии Дюшенна характерно их быстрое восходящее распространение на плечевой пояс, мускулатуру спины и проксимальных отделов рук. Вследствие мышечных атрофий формируется «осиная» талия и отстоящие от спины «крыловидные» лопатки. Типичным симптомом выступает псевдогипертрофия икроножных мышц. Наблюдается выпадение сухожильных рефлексов: вначале — коленных, затем — рефлексов с трицепса и бицепса плеча. Ахилловы и карпорадиальные рефлексы могут длительное время быть сохранны. Со временем развиваются ретракции сухожилий и мышечные контрактуры.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна сопровождается нарушениями в костно-суставной системе. Характерны искривление позвоночника (кифоз, усиленный лордоз, сколиоз), деформации грудной клетки (килевидная или седловидная), деформации стоп. Сердечно-сосудистые расстройства обусловлены развитием кардиомиопатии и включают аритмию, лабильность артериального давления, глухость тонов сердца. У 50% больных фиксируются нейроэндокринные расстройства — адипозогенитальная дистрофия, синдром Иценко-Кушинга и др. Около 30% больных страдает олигофренией, как правило, ограничивающейся степенью дебильности. Могут отмечаться СДВГ, расстройства по типу аутизма, дислексия, нарушения краткосрочной памяти.

Уже к 7-10-летнему возрасту дистрофия Дюшенна приводит к выраженным двигательным ограничениям. К 12 годам больные, как правило, утрачивают способность ходить, а к возрасту 15 лет большинство пациентов полностью теряют возможность самостоятельных движений. Распространение дистрофического процесса на дыхательную мускулатуру приводит к прогрессирующему падению жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и, в конечном итоге, невозможности совершать дыхательные движения.

Установить диагноз миодистрофии Дюшенна помогает анамнез, неврологическое обследование, результаты электрофизиологического тестирования, определение креатинфосфокиназы (КФК) в биохимическом анализе крови, морфологическое и иммунохимическое исследование образцов мышечной ткани, генетическое консультирование и анализ ДНК. При этом дифференциальную диагностику следует проводить с другими миопатиями — метаболической, воспалительной, миодистрофией Беккера, мышечной дистрофией Дрейфуса, дистрофией Эрба-Рота, а также с полиневропатиями, полимиозитом, БАС.

Электронейро- и электромиография определяют сохранность проведения импульсов по нервным волокнам, пониженную амплитуду М-ответа, что свидетельствует о первично-мышечном типе поражения. Характерным является 30-50-кратный подъем уровня креатинфосфокиназы. На консультации генетика проводится генеалогическое исследование, позволяющее выявить наличие случаев миодистрофии Дюшенна в семье больного и определить женщин, являющихся носительницами мутантного гена дистрофина. Диагностика ДНК позволяет выявить аномалии в гене дистрофина. Следует учитывать, что невыявление мутации при ДНК-анализе не говорит о ее отсутствии, поскольку поиск точковых мутаций обычно не входит в задачи анализа из-за его большой длительности и трудоемкости.

В случаях, когда имеется клиническая картина миодистрофии, а анализ ДНК не выявил наличие мутации, показана биопсия мышц. Морфологическое исследование биоптата определяет разнокалиберность и некроз миоцитов, их замещение соединительнотканными элементами. Иммунохимический анализ говорит о полном отсутствии дистрофина в исследуемых мышечных волокнах.

Дополнительно осуществляется обследование костно-мышечной и сердечно-сосудистой систем — проводится консультация ортопеда, рентгенография позвоночника, обзорная рентгенография ОГК, консультация кардиолога, ЭКГ, эхокардиография. По показаниям рекомендуется консультация эндокринолога, пульмонолога и др. специалистов.

Терапия, применяемая в клинической практике, пока включает лишь необходимые симптоматические мероприятия. Для улучшения метаболизма мышечной ткани возможно назначение анаболических стероидов (метандиенона, нандролона деканоата), АТФ, актопротекторов (этилтиобензимидазола); для облегчения нервно-мышечной передачи — неостигмина. С целью минимизировать образование контрактур и продлить двигательную активность пациентов проводится ЛФК, массаж, физиотерапия.

Важное значение имеет контроль дыхательной функции и газового состава крови. При падении ЖЕЛ до 40% рекомендована искусственная вентиляция легких в период сна. В дальнейшем время ИВЛ растет пропорционально снижению ЖЕЛ. В начале ИВЛ может осуществляться при помощи масочного аппарата. Затем необходима трахеостомия, и ИВЛ проводится путем присоединения аппарата к трахеостомической трубке. Современные портативные аппараты ИВЛ работают на батареях и могут быть закреплены на инвалидной коляске.

Читайте также:  Алиментарная дистрофия при голодании

Поиск эффективных способов лечения дистрофии Дюшенна — задача, над решением которой трудятся сегодня специалисты в области неврологии, биохимии, генной инженерии. Из перспективных разработок в этом направлении можно выделить лечение стволовыми клетками, активацию гена утрофина, являющегося наиболее близким аналогом дистрофина, технологию пропуска экзонов.

Из всех форм миодистрофии дистрофия Дюшенна имеет наиболее неблагоприятный прогноз. Манифестация заболевания в раннем возрасте приводит к тому, что к 15 годам пациенты становятся полностью обездвижены. Летальный исход неизбежен. Зачастую больные не достигают 25-летнего возраста. Обычно смертельный исход обусловлен интеркуррентными инфекциями, застойной пневмонией, сердечной или дыхательной недостаточностью.

Профилактические мероприятия направлены на выявление женщин-носительниц аномального гена дистрофина и предупреждение рождения у них больного ребенка. В рамках профилактических мер проводятся консультации генетика для планирующих беременность супружеских пар, консультации беременных и пренатальная ДНК-диагностика.

источник

Мышечная дистрофия Дюшенна
Микроскопическое изображение икроножной мышцы от человека с мышечной дистрофией Дюшенна. Поперечное сечение мышц показывает обширную замену мышечных волокон с помощью жировых клеток .
Специальность Медицинская генетика , педиатрия
симптомы Мышечная слабость , проблемы стоя, сколиоз
Обычная наступление Около 4 лет
причины Генетическая ( Х-хромосомой рецессивным )
диагностический метод Генетическое тестирование
лечение Физическая терапия , брекеты , хирургия, вспомогательная вентиляция
Прогноз Средняя продолжительность жизни 26
частота 1 в 5000 мужчин при рождении

Мышечная дистрофия Дюшенна ( МДД ) является тяжелым типом мышечной дистрофии . Симптом мышечной слабости обычно начинается в возрасте около четырех лет у мальчиков и ухудшается быстро. Как правило , потеря мышечной массы происходит сначала в верхней части ног и таза с последующим теми из верхней части рук. Это может привести к беде стоя. Большинство из них не в состоянии ходить в возрасте до 12 лет , пострадавших мышц могут выглядеть больше из — за увеличение жира содержания. Сколиоз является обычным явлением. Некоторые из них могут иметь интеллектуальную инвалидность . Самки с одной копии дефектного гена может показать слабые симптомы.

Расстройство X-хромосомой рецессивный . Около двух третей случаев наследуется от матери человека , в то время как одна треть случаев из — за новой мутации . Это вызвано мутацией в гене для белка дистрофина . Дистрофины важна для поддержания мышечного волокна в клеточной мембране . Генетическое тестирование может часто ставят диагноз при рождении. Те , пострадавших также имеют высокий уровень креатинкиназы в их крови .

Хотя нет никакого известного лечения, физиотерапия , брекеты , и корректирующие операции могут помочь с некоторыми симптомами. Assisted вентиляция может потребоваться в тех со слабостью дыхательных мышц . Лекарства , используемые включают стероиды , чтобы замедлить мышечной дегенерации, противосудорожные контролировать припадки и часть мышечной активности и иммунодепрессанты , чтобы задержать повреждения умирающих мышечных клеток .

DMD затрагивает приблизительно один в 5000 мужчин при рождении. Это наиболее распространенный тип мышечной дистрофии. Средняя продолжительность жизни составляет 26; Однако, с отличным обслуживанием, некоторые из них могут жить в их 30 или 40 лет. Генная терапия , как лечение, находится на ранних стадиях исследования у людей.

Основным симптомом МДД, прогрессирующей нервно — мышечного расстройства , является мышечная слабость , связанная с атрофии мышц с сокращающихся мышц будучи первым пострадавших, особенно на бедрах , области таза , бедер , плеч и икр . Слабость мышц также происходит позже, в руках , шее и других областях. Телята часто увеличены. Симптомы обычно появляются перед шестилетнего возраста и может появиться в раннем детстве. Другие физические симптомы:

  • Неудобно манера ходьбы, шагового или работает — (пациенты , как правило , ходить на их передние ноги, из — за повышенной теленок мышечного тонуса Также. Схождение ходьба является компенсаторной адаптации к колену разгибателей слабости.)
  • Частые падения
  • Усталость
  • Трудности с моторикой (бег, прыжки, прыжки)
  • Поясничный гиперлордоз , возможно , приведет к укорочению бедра-сгибателей мышц. Это оказывает влияние на общую осанку и манеру ходить, наступая, или бег.
  • Мышечные контрактуры ахиллова сухожилия и бедра ухудшают функциональные возможности, так как мышечные волокна сократить и фиброзной в соединительной ткани
  • Прогрессивная трудности при ходьбе
  • Мышечные волокна уродства
  • Ложная гипертрофия (расширение) языка и икроножных мышц. Мышечной ткани в конечном итоге заменить жировой и соединительной ткани, отсюда термин ложная гипертрофия.
  • Повышенный риск нейроповеденческих расстройств (например, СДВГ), учебные расстройства (Дислексия), а не прогрессивные слабости в конкретных когнитивных навыков (в частности, кратковременной вербальной памяти), которые, как полагают, является результатом отсутствующего или дисфункциональной дистрофина в мозг.
  • Eventual потеря способности ходить (обычно в возрасте до 12 лет)
  • Скелетные уродства ( в том числе сколиоза в некоторых случаях)
  • Проблема получения от лежа или сидя

По словам Льюиса П. Rowland, в антологии экспрессии генов в мышцах, если мальчик влияет МДД, состояние может наблюдаться клинически с момента , когда он берет свои первые шаги. Это становится все труднее и труднее для мальчика ходить; его способность ходить обычно полностью распадается между временем мальчик 9 до 12 лет. Большинство мужчин , пострадавших с DMD становятся практически «парализован от шеи вниз» по возрасту 21. атрофии мышц , начинается в ногах и таза, а затем прогрессирует в мышцах плеч и шеи, а затем потеря мышц рук и дыхательных мышц. Теленок мышца расширение (ложная гипертрофия) вполне очевидно. Кардиомиопатия особенно ( дилатационная кардиомиопатия ) является обычным явлением, но развитие застойной сердечной недостаточности или аритмий (нерегулярное сердцебиение) только иногда.

  • Положительный результат знак Гауэрса отражает более серьезные нарушения нижних конечностей мышц. Ребенок помогает себе встать с верхних конечностей: сначала поднимается стоять на руках и коленях, а затем «ходить» руки вверх ноги , чтобы стоять на ногах.
  • Пострадавшие дети, как правило, шина легче и имеют меньшую общую прочность, чем их сверстники.
  • Креатинкиназы уровней (КФК-ММ) в крови чрезвычайно высоки.
  • Электромиографии (ЭМГ) показывает , что слабость обусловлена разрушением мышечной ткани , а не повреждение нервов .
  • Генетическое тестирование может выявить генетические ошибки в гене Xp21.
  • Мышцы биопсия ( иммуногистохимия или иммуноблоттинг ) или генетический тест ( анализ крови ) подтверждает отсутствие дистрофины , хотя улучшение генетического тестирования часто делает это ненужным.
  • Аномальная сердечная мышца (кардиомиопатия)
  • Застойная сердечная недостаточность или нерегулярный сердечный ритм ( аритмия )
  • Деформации грудной клетки и спины ( сколиоз )
  • Увеличенные мышцы икр, ягодиц и плеч (около 4 лет или 5). Эти мышцы в конечном итоге заменить жировой и соединительной ткани (ложная гипертрофия).
  • Потеря мышечной массы ( атрофия )
  • Мышечные контрактуры в пятки, ноги
  • Мышечные уродства
  • Респираторные расстройства, включая пневмонию и глотание с пищей или жидкостью, протекающими в легкие (на поздних стадиях заболевания)

МДД обусловлена мутацией гена дистрофина в локусе Xp21, расположенный на коротком плече Х — хромосомы. Дистрофин отвечает за подключение к цитоскелету каждого мышечного волокна к основной базальной пластинке ( внеклеточный матрикс ), через белковый комплекс , содержащее множество субъединиц. Отсутствие дистрофина позволяет избыток кальция проникать в сарколеммой (клеточную мембрану). Изменения в кальции и сигнальные пути вызывают попадание воды в митохондрию, которые затем лопаются.

В скелетных мышцах дистрофии, митохондриальная дисфункция приводит к усилению стресса-индуцированных сигналов цитозольного кальция и усилению индуцированного стресса видов реактивного кислород производства. В комплексе каскадного процесса , который включает в себя несколько путей , и не ясно понимать, увеличение окислительного стресса в пределах повреждения клеток в сарколемме и в конечном итоге приводит к гибели клетки. Мышечные волокна подвергаются некрозу и, в конечном счете заменены жировой и соединительной ткани .

ДМД наследуется по Х-хромосомой рецессивным рисунком . Женщины , как правило , являются носителями генетического признака в то время как мужчины страдают. Женщина — носитель не знать , что она несет в себе мутацию , пока она не имеет пораженный сына. Сын матери — носителя имеет 50% шанс унаследовать дефектный ген от матери. Дочь матери — носителя имеет 50% шанс быть носителем и 50% шанс иметь два нормальных копий гена с. Во всех случаях, не влияет отец либо проходит нормальный Y , чтобы его сын или обычный X к его дочери. Женские носители Х-хромосомой рецессивного состояния, такие как МДД, могут проявляться симптомами в зависимости от их картины Х-инактивации . ДМД имеет частоту один в 3600 младенцев мужского пола. Мутации в гене дистрофина могут быть либо по наследству или возникают спонтанно во время зародышевой линии передачи.

DMD может возникнуть у женщин, которые имеют пораженный отец и мать-носитель, хотя это случается редко. Дочь носителя матери и пораженный отец будет иметь 50% шанс стать носителем, поскольку они всегда будут наследовать затронутую Х-хромосому от отца или будут иметь 50% шанс также унаследовать пораженную Х-хромосому от их мать и, таким образом, будет затронута.

Срыв гематоэнцефалического барьера был замечен быть отмеченной чертой в развитии МДДА.

Генетическое консультирование рекомендуется для людей с семейной историей заболевания. МДД может быть обнаружен с точностью около 95% по генетическим исследованиям, выполненных во время беременности.

Специфического для мышц изоформы гена дистрофина состоит из 79 экзонов и испытания и анализ ДНК , как правило , может идентифицировать определенный тип мутации экзона или экзонов, которые затрагиваются. Анализ ДНК подтверждает диагноз в большинстве случаев.

Если тестирование ДНК не удается найти мутацию, тест биопсии мышцы может быть выполнен. Небольшой образец мышечной ткани извлекается с помощью иглы биопсии. Основные тесты, проведенные на образце биопсии для МДД иммуноцитохимии и иммуы для дистрофина, и должны быть интерпретированы опытным нейромышечным патологоанатомом. Эти тесты дают информацию о наличии или отсутствии белка. Отсутствие белка является положительным тестом на МДД. Где дистрофина присутствует, тесты показывают количество и размеры молекул дистрофина, что помогает отличить МДД от более мягких dystrophinopathy фенотипов. За последние несколько лет, ДНК-тесты были разработаны, которые обнаруживают более многочисленных мутаций, которые вызывают состояние, и биопсии мышц не требуется, как часто, чтобы подтвердить наличие МДДА.

ДМД осуществляется с помощью рецессивного гена Х-хромосомой. Мужчины имеют только одну Х-хромосому, так что одна копия видоизмененный ген вызывает DMD. Отцы не могут передать X-сцепленные черты на своих сыновей, так что мутация передается по матери.

Если мать является носителем, и поэтому одна из ее двух Х-хромосом имеют мутацию DMD, 50% вероятность существует, что женщина ребенок унаследует эту мутацию в качестве одного из ее двух Х-хромосом, и быть носителем. Если носитель имеет ребенок мужского пола, есть 50% шанс, что он будет наследовать Й-хромосому с мутацией, и будет иметь DMD. Пренатальные тесты могут сказать, есть ли у нерожденного ребенка наиболее распространенные мутации. Многие мутации ответственны за МДД, и некоторые из них не были выявлены, поэтому генетическое тестирование работает только тогда, когда члены семьи с МДД имеет обнаруженную мутацию.

До инвазивного тестирования, определение пола плода имеет важное значение; в то время как мужчины иногда страдают от этого Х-хромосомой болезни, женщины DMD крайне редко. Это может быть достигнуто с помощью ультразвукового сканирования в 16 недель или более недавно свободного тестирования фетальной ДНК. Chorion ворсинок выборки (CVS) может быть сделано в 11-14 недель, и имеет 1% риск выкидыша а. Амниоцентез может быть сделано после 15 недель, и имеет 0,5% риск выкидыша а. Фетальный забор крови может быть сделано около 18 недель. Другой вариант в случае неясных результатов генетического тестирования является эмбриональной биопсии мышц.

Никакое лечение МДД не известно, и постоянная медицинская потребность была признана регулирующими органами .

Лечение, как правило, направлено на контроль появления симптомов, чтобы максимизировать качество жизни, которые могут быть измерены с использованием конкретных вопросников, и включают в себя:

  • Кортикостероиды , такие как преднизолон и Дефлазакорт приводит к краткосрочным улучшению мышечной силы и функция до 2 -х лет. Кортикостероиды также сообщалось , чтобы помочь продлить ходьбу, хотя доказательств этого не надежный.
  • Рандомизированные контролируемые испытания показали , что & beta ; 2 — агонистов увеличения мышечной силы, но не изменяют прогрессирование заболевания. Последующий время для большинства РКИ на р 2 агонистов только около 12 месяцев, поэтому результаты не могут быть экстраполированы за этот период времени.
  • Мягкий, nonjarring физической активности , такие как плавание рекомендуется. Бездействие (например, постельный ) может ухудшить заболевание мышц.
  • Физическая терапия является полезной для поддержания мышечной силы, гибкости и функциональности.
  • Ортопедические приспособления (например, скобки и инвалидные кресла) может улучшить подвижность и способность к самообслуживанию. Облегающие брекеты съемных ножек , которые держат лодыжку на месте во время сна может отложить начало контрактур .
  • Соответствующая респираторная поддержка, как болезнь прогрессирует, имеет важное значение.
  • Сердечные проблемы могут потребоваться кардиостимулятор .

Лекарственное средство Ataluren была одобрена для определенных случаев в Европе.

Подробные указания мультидисциплинарного ухода за МДД были разработаны Центрами по контролю и профилактике заболеваний, а также были опубликованы в двух частях в The Lancet Neurology в 2010 году.

Физические терапевты обеспокоены позволяет пациентам достичь максимального физического потенциала. Их цель состоит в том, чтобы:

  • минимизировать развитие контрактур и деформаций путем разработки программы отрезок и упражнение в соответствующих случаях
  • предвидеть и минимизировать другие вторичные осложнения физического характера, рекомендуя общеукрепляющий и долговечное медицинское оборудование
  • мониторинг дыхательной функции и рекомендации по методам, чтобы помочь с дыхательными упражнениями и методы очистки выделениями

Современные «объемные вентиляторы / респираторы» , которые обеспечивают регулируемую объем (количество) воздуха для человека с каждым вдохом, играют важную роль в лечении людей с мышечной дистрофией респираторных проблем , связанных с . ИВЛА может потребоваться инвазивной эндотрахеальной или трахеотомическая трубка , через которую воздух непосредственно доставляются, но для некоторых людей, неинвазивные доставки через лицевую маску или мундштук достаточно. Положительное давление в дыхательных путях машина, в частности , двухуровневый те, которые иногда используются в последнем пути. Дыхательное оборудование может легко поместиться на вентилятор лоток на нижнем или заднем силовую коляску с внешней батареей для портативности.

Лечение ИВЛ может начаться в середине-конце подростков , когда дыхательные мышцы могут начать разрушаться. Если жизненная емкость упала ниже 40% от нормального, объема ИВЛ / респиратор может быть использован во время сна, время , когда человек, скорее всего, будет underventilating (hypoventilating). Гиповентиляции во время сна определяются тщательной историей расстройства сна с изучением оксиметрии и газом капиллярной крови (см легочной функции ).

Устройство Кашля помощи может помочь с избытком слизи в легких с помощью гиперинфляции легких с положительным давлением воздуха, то отрицательным давлением, чтобы получить слизи вверх. Если жизненная емкость продолжает снижаться до менее чем 30 процентов от нормы, объем ИВЛ / респиратор может также потребоваться в течение дня для получения дополнительной помощи. Человек будет постепенно увеличивать количество времени с помощью искусственной вентиляции легких / респиратора в течение дня по мере необходимости. Тем не менее, есть и люди с этим заболеванием в возрасте от 20, которые не имеют никакой потребности в искусственной вентиляции легких.

Мышечная дистрофия Дюшенна является редким прогрессирующим заболеванием, которое в конечном итоге влияет на все добровольные мышцы и включает в себя сердце и дыхательные мышцы на более поздних стадиях. Средняя продолжительность жизни оценивается примерно в 25-26, но это меняется. С отличными мужчинами медицинской помощи часто живу в их 30-ые.

Наиболее распространенной прямой причиной смерти у людей с МДД является дыхательная недостаточность . Осложнения от лечения, такие как механические процедуры вентиляции и трахеотомии, также вызывает озабоченность. Следующая основная причина смерти кардиологических связанные состояний , такие как сердечная недостаточность , вызванной дилатационной кардиомиопатией . При респираторной помощи, средний возраст выживания может доходить до 40. В редких случаях люди с МДД были замечены , чтобы выжить в их сороковых или начале пятидесятых годов, при правильном позиционировании в инвалидных креслах и кроватях, а также использование ИВЛ (через трахеостомии или мундштук), очищение дыхательных путей, а также сердечные препараты. Заблаговременное планирование необходимых опор для дальнейшей жизни ухода показало большую продолжительность жизни для людей с МДДОМ.

Любопытно, что в мышиной MDX модели мышечной дистрофии Дюшенна, отсутствие дистрофина связано с повышением уровня кальция и скелетных мышц мионекроз. В сущностных гортанных мышцах (ILMS) защищены и не подвергаются мионекрозу. ILMS есть профиль системы регулирования кальция наводит на мысль о лучшей способности обрабатывать изменения кальция по сравнению с другими мышцами, и это может дать механистическое представление для своих уникальных патофизиологических свойств. ILM может способствовать разработке новых стратегий для профилактики и лечения атрофии мышц в различных клинических ситуациях.

Скорость при рождении МДД 1 в 3500 новорожденных мальчиков. Исследования, проведенные в 2010 году, показали большее количество людей с DMB возрастом в пределах от пяти до пятьдесят четыре, которые Испанцы по сравнению с неиспаноязычным белыми и неиспаноговорящий Blacks.

Болезнь была впервые описана в неаполитанский врач Джованни Semmola в 1834 и Гаэтано Конте в 1836. Тем не менее, DMD назван в честь французского невропатолога Гийом Бенджамин-Аман Дюшенна (1806-1875), который в 1861 году издании своей книги Paraplegie hypertrophique де l’Enfance де причина cerebrale , описаны и подробно случай мальчика , который это условие. Через год, он представил фотографии своего пациента в его альбом ослабляющих Photographies pathologiques . В 1868 году, он рассказал о 13 других пострадавших детях. Дюшенна был первым , чтобы сделать биопсию для получения ткани из живого пациента для микроскопического исследования.

Alfredo Ferrari (родился в январе 1932 года в Модене ), по прозвищу Alfredino или Дино, был сыном Энцо Феррари . Он разработал двигатель на 1,5 л DOHC V6 для F2 в конце 1955 года Дино никогда не видел двигатель; он умер 30 июня 1956 в Модене в возрасте 24 лет , перед его тезка автомобилей Fiat Dino и Дино (автомобильных) были произведены.

Рэпер Дарий Weems была болезнь и использовать его дурную славу для повышения осведомленности и средств для лечения. Он умер в возрасте 27 Его брата также не страдали от болезни до его смерти в возрасте 19 лет Дарий Goes West является документальным фильмом , который изображает его путь роста и признание наличия болезни. Книга под названием Пересмотренные Основы Caregiving , был выпущен в 2012 году, написанный Джонатаном Эвисон . Netflix произвел фильм, под названием Основы Уход , в 2016 году на основе романа. Оба СМИ изображают молодой человек , страдающий от болезни.

В настоящее время исследования включает экзон-пропуск , стволовые клетки для замены терапии, аналоговой повышающей регуляции, замен гена и поддерживающей терапии , чтобы замедлить прогрессирование заболевания.

Предпринимаются усилия, чтобы найти лекарства либо вернуть способность делать дистрофина или атрофина. Другие усилия включают в себя, пытаясь блокировать проникновение ионов кальция в мышечные клетки.

Антисмысловые олигонуклеотиды (олиго), структурные аналоги ДНК, являются основой потенциального лечения 10% людей с МДД. Соединения позволяют дефектные части гена дистрофина , чтобы быть пропущен , когда он транскрибируется в РНК для производства белка, что позволяет неподвижное-усеченным , но более функциональный вариант белка , который будет производиться. Он также известен как подавление нонсенс терапии.

Два вида антисмысловых олигонуклеотидов, 2′-О-метил фосфоротиоатные олигонуклеотиды (как drisapersen ) и морфолино олигонуклеотиды (как eteplirsen ), имеют предварительное доказательство пользы и изучаются. Eteplirsen может принести пользу в 1,5% случаях.

Люди с мышечной дистрофией Беккера , который является более мягким , чем МДД, имеют форму дистрофина , который является функциональным , даже если он короче , чем обычно дистрофина. В 1990 году Англия и др. заметил , что пациент с мягкой мышечной дистрофией Беккера не хватает 46% от его кодирующей области для дистрофина. Эта функциональная, но усеченная, форма дистрофина привело к понятию , что короче дистрофина все еще может быть терапевтически полезным. Одновременно с этим , Коле и др. модифицировали путем охвата сплайсинг пре-мРНК с антисмысловыми олигонуклеотидами (АОН). Коле продемонстрировали успех , используя сплайс-целевой AONs для коррекции missplicing в клетках , удаленных от беты-талассемии пациентов группы испытания экзон Уилтон пропуска для мышечной дистрофии.

Исследователи работают над методом редактирования гена , чтобы исправить мутацию , которая приводит к мышечной дистрофии Дюшенна (МДД). Исследователи использовали технологию , называемую CRISPR / cas9 опосредованного редактирования генома , который может точно удалить мутацию в дистрофина гена в ДНК, что позволяет тела репарации ДНК механизмы , чтобы заменить его с нормальной копией гена. Преимущество этого по сравнению с другими генной терапии методов является то , что он может навсегда исправить «дефект» в гене , а не только скоротечно добавляя «функциональный» один.

Геном редактирования через CRISPR системы / cas9 в настоящее время не представляется возможным в организме человека. Тем не менее, это может быть возможным, благодаря достижениям в технологии, чтобы использовать эту технику для разработки терапии для МДДА в будущем. В 2007 году исследователи сделали первый в мире клинический (вирусный опосредованного) испытание генной терапии для Дюшенна MD.

Biostrophin представляет собой вектор доставки для генной терапии при лечении мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера мышечной дистрофии .

источник

Мышечная дистрофия Дюшенна – это генетическое заболевание, связанное с нарушением строения мышечных волокон. Мышечные волокна при этой болезни, в конце концов, распадаются, и теряется способность к передвижению. Мышечная дистрофия Дюшенна передается сцеплено с полом, болеют лица мужского пола. Проявляет себя уже в детском возрасте. Помимо мышечных нарушений, заболевание приводит к скелетным деформациям, может сопровождаться дыхательной и сердечной недостаточностью, умственными и эндокринными нарушениями. Радикального способа лечения, позволяющего искоренить болезнь, пока нет. Все существующие меры являются лишь симптоматическими. Довольно редко больным удается пережить рубеж 30 лет. Эта статья посвящена причинам, симптомам, диагностике и лечению мышечной дистрофии Дюшенна.

Заболевание впервые описано в 1861 году (по другим данным – 1868 году) французским невропатологом и носит его имя. Встречается не так уж и редко: 1 случай на 3500 новорожденных детей. Из всех известных медицине мышечных дистрофий является наиболее распространенной.


Фото 1. Признаки миопатии Дюшенна
Первые публикации о миопатиях датируются 1830 годом. В 1852 году Мерион сообщил о случае в семье с четырьмя сыновьями, у которых отмечались признаки двигательных расстройств, не связанных с поражением нервной системы. Он предположил, что заболевание наследуется от матери к ребенку.

Под миопатией или миодистрофией Дюшенна (также ее называют дистрофией или миопатией Дюшена-Беккера) понимают заболевание генетической природы, связанное с мутацией гена, кодирующего синтез белка дистрофина.

Дистрофин входит в состав мембран мышечных клеток, без него мышцы крайне уязвимы и подвергаются некрозу и дегенерации. Экспрессия, то есть реализация функции, происходит в гладкой и скелетной мышечной ткани, а также в миокарде.

Миопатия Дюшенна поражает одного из 3500 новорожденных детей. Несмотря на тот факт, что заболевание названо именем Дюшенна, одним из первых врачей, описавших данную патологию, был Говерс.

Гийом Дюшенн был французским неврологом, который использовал электростимуляцию в лечении неврологических расстройств. В 1868 году Дюшенн описал 13 пациентов с заболеванием, которое сопровождалось прогрессирующей мышечной слабостью, и назвал ее паралитической псевдогипертрофической мышечной дистрофией. Также он определил диагностические критерии миодистрофии, которые используются и сегодня.

Диагностика миодистрофии Дюшена ставится на основании следующих результатов осмотра и анализов:

  1. На ЭКГ выявляется поражение миокарда латеральной и задне-нижней стенок левого желудочка, что определяется по следующим показателям: высокий зубец наблюдается в отведении V6; глубокий зубец Q наблюдается в отведениях V6, aVF, 2 и 3.
  2. Также исследуется содержание дистрофина в мышечной ткани (при этом заболевании дистрофия не выявляется).
  3. В ходе биохимических исследований в плазме крови определяется активность КФК (фермента креатинфорсфокиназы), которая обычно существенно повышена (в том числе у носительниц гена). Иногда для уточнения источника исследуются изоферменты КФК.
  4. Проводится также генодиагностика.
  5. Фибрилляции на ЭМГ сообщают о некрозе мышечных волокон.
  6. Биопсия мышц является одним из основных методов диагностики миопатии Дюшена, причем выбирается умеренно пораженная мышца, поскольку очень ослабленная и существенно пострадавшая мышца окажется неинформативной.

Наиболее достоверными являются анализы на активность в сыворотке мышечных ферментов, биопсия мышц и ЭМГ (электромиография).



По международной классификации болезней МКБ-10 мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера имеет код G71.

Одна треть случаев заболевания связана со спонтанно возникшей мутацией, в то время как на остальные случаи патологии приходится наследование Х-хромосомы, несущей патологический ген.

Случаи гонадного мозаицизма связаны с 20% случаев миодистрофии Дюшенна. Средняя продолжительность жизни менее 20 лет. Повышение уровня фермента креатинфосфокиназы (КФК) обнаруживают у 2/3 женщин – носителей патологического гена. Большинство из них не имеют никаких проявлений заболевания. Миопатия почти всегда поражает мальчиков, поскольку заболевание сцеплено с Х-хромосомой, тип наследования – рецессивный. Локализация гена, кодирующего синтез дистрофина, находится в локусе Xq21. Синтез белка кодируется одним из самых больших известных генов. Он занимает около 2% ДНК Х-хромосомы.

В первую очередь доктор обратит внимание на анамнез. Если будет указание на подобную патологию у мужской части семьи, это уже сузит круг миопатий. Не менее значимым станет и осмотр. Насторожат специалиста в отношении синдрома Дюшенна снижение силы в конечностях, сопряжённое с гипертрофией икроножных мышц.

Основным диагностическим мероприятием, позволяющими подтвердить заболевание, является генетический анализ. С его помощью определяют мутацию в Х-хромосоме. Но при этом отличить миодистрофию Дюшена от формы Беккера нередко удаётся лишь ретроспективно, анализируя данные анамнеза.

Выполняют также биопсию мышечной ткани с последующим иммуногистохимическим определением уровня дистрофина. Именно последнее исследование позволит отличить два вида патологии.

Если первично была выполнена биопсия и по её результатам выставлен диагноз, то непременно проводят генетический анализ.

Ранее в диагностике опирались на электронейромиографию (ЭНМГ). Но она покажет только поражение мышечного звена, не указывая строго на дюшенновский генез болезни. Ведь данная миопатия фасцикуляции (самопроизвольные сокращения) не «генерирует».

Читайте также:  Актовегин при дистрофии сетчатки

Заподозрить патологию позволяет и биохимический анализ крови, в котором уровень креатинфосфокиназы (КФК) будет в десятки, а порой и сотни раз выше возрастной нормы. Снижаться он начинает лишь после 5 лет на 20% в год. Так же как и ЭНМГ, данный метод не является строго специфичным.


Фото: https://pixabay.com/photos/laboratory-analysis-diagnostics-2815633/

Первые симптомы появляются в возрасте от трех до семи лет. Обычно родители замечают раскачивающуюся походку и гиперлордоз. Существует несколько основных критериев, которые позволяют предположить миопатию Дюшенна. К ним относятся:

  1. Мышечная слабость, которая появляется неожиданно и начинается с нижних конечностей.
  2. Гиперлордоз – выраженный изгиб позвоночника кпереди, что особенно проявляется при ходьбе.
  3. Гипертрофия ослабленных мышц.
  4. Слабый ответ мышц на электрическую стимуляцию на более поздних стадиях заболевания.

С течением времени все указанные симптомы прогрессируют. Несмотря на поражение мышечных структур, нарушений функции мочевого пузыря и кишечника не отмечается. К двенадцати годам жизни большинство пациентов не могут ходить самостоятельно, и находится в инвалидном кресле. Миопатия Беккера очень сходна с дистрофией Дюшенна, так как поражается один и тот же локус Х-хромосомы, в результате чего страдает синтез дистрофина. Отличием миопатии Беккера является начало заболевания, как правило, после трех лет жизни или даже в подростковом возрасте.

Миодистрофия Дюшенна – патология, которая затрагивает не только скелетную мускулатуру. Дистрофин также содержится в миокарде, тканях мозга и гладкомышечной мускулатуре. Поздняя стадия заболевания ассоциируется с тяжелой сердечной недостаточностью и дыхательными нарушениями – главными причинами смерти пациентов.

Мышечная дистрофия Дюшенна всегда заявляет о себе до 5-летнего возраста. Наиболее часто первые симптомы возникают еще до 3-х лет. Все патологические проявления заболевания можно разделить на несколько групп (в зависимости от характера изменений):

  • поражение скелетной мускулатуры;
  • деформации скелета;
  • поражение сердечной мышцы;
  • умственные нарушения;
  • эндокринные расстройства.

Поражение мышечной ткани является основным проявлением заболевания. Оно становится причиной генерализованной мышечной слабости. Начальные симптомы подкрадываются незаметно.

Рождаются дети без особых отклонений. Однако их двигательное развитие отстает в темпах по сравнению со сверстниками. Такие дети менее активные и подвижные в двигательном плане. Пока ребенок совсем мал, это часто связывают с особенностями темперамента и не обращают внимания на начальные изменения.

Явные признаки возникают с началом ходьбы. Дети часто падают и передвигаются на пальцах (на носочках). Следует отметить, что эти нарушения интерпретируют не при первых шагах ребенка, потому что прямохождение вначале для всех детей сопряжено с падениями и неуклюжестью. Когда большинство ровесников уже вполне уверенно передвигается, мальчики с мышечной дистрофией Дюшенна упорно продолжают падать.

Когда ребенок научится разговаривать, он начинает жаловаться на слабость и быструю утомляемость, непереносимость физических нагрузок. Бег, лазанье, прыжки и другие любимые виды активной деятельности детей для ребенка с мышечной дистрофией Дюшенна не привлекательны.

Походка таких детей напоминает утиную: они как бы переваливаются с ноги на ногу.

Своеобразным проявлением заболевания является симптом Говерса. Он заключается в следующем: при попытке ребенка подняться с колен, корточек, с пола он пользуется руками, чтобы помочь слабым мышцам ног. Для этого он опирается руками на себя, «взбираясь по лесенке, по самому себе».

Мышечная дистрофия Дюшенна имеет восходящий тип мышечной слабости. Это означает, что сначала слабость проявляет себя в ногах, затем распространяется на таз и туловище, потом на плечи, шею и, в конце концов, на руки, дыхательную мускулатуру и голову.

Несмотря на то, что при этом заболевании мышечные волокна подвергаются разрушению и развитию атрофии, внешне некоторые мышцы могут выглядеть вполне нормальными или даже накаченными. Развивается так называемая псевдогипертрофия мышц. Чаще всего этот процесс заметен в икроножных, ягодичных и дельтовидных мышцах, мышцах языка. Место распавшихся мышечных волокон занимает жировая ткань, именно поэтому создается эффект хорошей развитости мускулатуры, что на проверку оказывается совсем не так.

Атрофический процесс в мышцах всегда симметричный. Восходящее направление процесса приводит к возникновению «осиной» талии, «крыловидных» лопаток (лопатки отстают от туловища, словно крылья), симптома «свободных надплечий» (когда голова как бы проваливается в плечи при попытке поднять ребенка под мышки). Лицо гипомимично, губы могут утолщаться (замена мышц жировой и соединительной тканью). Псевдогипертрофия языка становится причиной речевых расстройств.

Разрушение мышц сопровождается развитием мышечных контрактур и укорочением сухожилий (хорошо заметно на примере ахиллового сухожилия).

Сухожильные рефлексы (коленный, ахиллов, с бицепса, с трицепса и так далее) постепенно снижаются. Мышцы на ощупь плотные, но безболезненные. Мышечный тонус обычно снижается.

Постепенное прогрессирование мышечной слабости приводит к тому, что к 10-12 годам многие дети утрачивают способность самостоятельно передвигаться и нуждаются в инвалидном кресле. Способность стоять сохраняется, в среднем, до 16 лет.

Отдельно следует сказать о вовлечении в патологический процесс дыхательной мускулатуры. Это наблюдается после подросткового периода. Слабость диафрагмы и других мышц, участвующих в акте дыхания, приводит к постепенному снижению жизненной емкости легких и объемов вентиляции. По ночам это особенно заметно (появляются приступы удушья), поэтому у детей могут возникать страхи перед сном. Формируется дыхательная недостаточность, которая усугубляет течение интеркуррентных инфекций.

Это сопутствующие мышечным изменениям симптомы. У детей постепенно формируются усиление поясничного изгиба (лордоза), искривление грудного отдела позвоночника в сторону (сколиоз) и сутулость (кифоз), меняется форма стопы. Со временем развивается диффузный остеопороз. Эти симптомы еще больше способствуют ухудшению двигательных нарушений.

Является обязательным симптомом мышечной дистрофии Дюшенна. У больных развивается кардиомиопатия (гипертрофическая или дилатационная). Клинически это проявляет себя нарушениями сердечного ритма, перепадами артериального давления. Границы сердца увеличиваются, однако такое большое сердце имеет малые функциональные возможности. В конце концов, формируется сердечная недостаточность. Сочетание выраженной сердечной недостаточности с дыхательными расстройствами на фоне присоединившейся инфекции может быть причиной смертельного исхода у больных с мышечной дистрофией Дюшенна.

Это не обязательный, но возможный признак заболевания. Он связан с дефицитом особой формы дистрофина – аподистрофином, содержащимся в головном мозге. Нарушения интеллекта варьируются от незначительных до степени идиотии. При этом выраженность умственных нарушений никоим образом не связана со степенью мышечных расстройств. Социальная дезадаптация из-за невозможности свободно передвигаться и посещать детские учреждения (садики, школы) способствует усугублению когнитивных расстройств.

Встречаются у 30-50% больных. Могут быть довольно разнообразными, но чаще всего это ожирение с преимущественным отложением жира в области молочных желез, бедер, ягодиц, плечевого пояса, недоразвитие (или нарушение функции) половых органов. Больные часто имеют низкий рост.

Мышечная дистрофия Дюшенна неуклонно прогрессирует. К 15-20 годам почти все больные не в состоянии себя обслуживать самостоятельно ввиду обездвиженности. В конце концов, присоединяются бактериальные инфекции (органов дыхания и мочевыделительной сферы, инфицированные пролежни при недостаточном уходе), которые на фоне сердечной и дыхательной недостаточности приводят к смертельному исходу. Мало кто из больных переживает рубеж в 30 лет.

В течении заболевания различают пять стадий. Первая стадия (доклинических проявлений) не характеризуется широким спектром симптомов, обычно у пациентов отмечается лишь повышение уровня КФК в сыворотке крови.

Вторая стадия (ранних признаков) включает следующие симптомы:

  1. Раскачивающаяся походка – впервые появляется от 2-х до 6-ти лет и часто является первым симптомом, который замечают родители.
  2. Прогрессирующая слабость мускулатуры нижних конечностей с дальнейшим присоединением слабости мышц шеи, плечевого пояса и рук.
  3. Наличие симптома Говерса – при попытке встать с пола, пациент упирается на колени и руки (рисунок 1). Появление симптома связано с выраженной слабостью мышц спины и конечностей.

Рисунок 2. Симптом Говерса – пациент поднимается с пола, опираясь на колени и руки.
Третья стадия (прогрессирующих симптомов) характеризуется появлением значительных сложностей во время ходьбы и развивается, когда возраст ребенка составляет около восьми лет. Пациенту становится сложно подниматься по ступеням, появляется одышка, сложно встать с пола. По утрам могут беспокоить головные боли, в ночное время наблюдается затрудненное дыхание. Четвертая и пятая стадии являются наиболее тяжелыми, так как пациент теряет возможность не только самостоятельно передвигаться, но и испытывает трудности с дыханием. При четвертой стадии пациент еще может удерживать осанку, однако делать это становится все труднее, развивается выраженный сколиоз.

Пятая стадия – терминальная. Пациент не может ходить и, как правило, находится в инвалидном кресле. Чаще всего, смерть наступает от дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности в возрасте до 20-ти лет.

О таком редком и тяжелом генетическом заболевании, как прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна, практически не говорят в России. Не только родители, но и многие врачи сталкиваются с ним впервые и плохо понимают, что делать с больными детьми. Между тем в настоящее время проводятся десятки международных исследований, направленных на поиски лечения.

О том, как и почему возникает это заболевание, с какими трудностями можно столкнуться при диагностике и существует ли лекарство от страшного недуга, в интервью рассказал и.о. руководителя Детского нервно-мышечного центра НИКИ педиатрии кандидат медицинских наук Дмитрий Влодавец.

– Расскажите о заболевании, как оно проявляется и на что родителям стоит обратить внимание, чтобы вовремя его обнаружить?

– По последним данным, с миопатией Дюшенна рождается один из 5000 мальчиков, а не один из 3000, как было принято считать раньше. Если переложить эту статистику на такой крупный город, как Москва, где за год рождаются около 100 тысяч детей, то каждый год должно рождаться 10 детей с миопатией Дюшенна.

В среднем болезнь начинает проявляться в возрасте пяти лет. Дети испытывают значительные сложности при ходьбе, быстро устают, им сложно подниматься по лестнице, а при вставании с пола они применяют миопатические приемы Говерса (вставание «лесенкой»). Еще один важный симптом – большие голени. Члены семьи поначалу радуются, думая, что ребенок растет спортсменом, однако вскоре оказывается, что это не так.

– То есть ребенок полностью здоров и вдруг резко в пять лет начинает проявляться заболевание?

– Не совсем. Минимальные проявления обычно встречаются раньше, но могут просто остаться без внимания. Если же родителей подробно расспросить, как ребенок вел себя на детской площадке или во время повседневной двигательной активности, то выясняется, что он, например, так и не научился приседать, или медленно бегал, или не мог подпрыгнуть…

Только у 10 процентов пациентов встречается инфантильный тип заболевания, при котором явные клинические проявления возникают с самого рождения. В этом случае ребенок уже на первом году жизни слабый, вялый, позже других начинает ходить, позже приобретает моторные навыки.

– И как в дальнейшем развивается заболевание?

– К сожалению, болезнь довольно быстро прогрессирует. У мальчиков со временем формируется гиперлордоз в поясничном отделе позвоночника (выгибание), возникает остеопороз (снижение плотности костей), контрактуры суставов (ограничение подвижности).

В среднем уже в 8–12 лет ребята теряют способность к самостоятельному передвижению. Хотя все зависит от индивидуальных особенностей. Есть мальчики, которые уже в шесть лет садятся в инвалидное кресло, а есть такие, которые ходят и в 15–16 лет.

Когда пациенты теряют возможность самостоятельно передвигаться, у них формируются новые контрактуры, в том числе коленные, тазобедренные, локтевые, межфаланговые. Еще одной проблемой становится искривление позвоночника. Ведь мальчики все равно учатся в школе, что-то пишут, читают, и, если осанка нарушена, у них может сформироваться S-образный сколиоз, который иногда требует хирургического вмешательства.

У 70 процентов пациентов к 15 годам формируется кардиомиопатия, а затем возникает прогрессирующая сердечная и дыхательная недостаточность, отчего они и погибают в возрасте 15–25 лет. Здесь также стоит отметить, что все индивидуально и некоторые пациенты доживают и до 30–40 лет.

– Но почему у детей возникает эта болезнь? Что запускает генетический механизм, приводящий к столь тяжелым последствиям?

– Миодистрофия Дюшенна – это генетическое заболевание, связанное с нарушением синтеза белка дистрофина, который необходим для правильной работы наших мышц. Заболевание наследуется по X-сцепленному типу наследования, так как ген, отвечающий за выработку белка дистрофина, находится на Х-хромосоме.

По молекулярным меркам это ген-великан, он состоит из 79 кусочков – экзонов. При наличии мутации в этом гене белок дистрофин в клетках мышц не синтезируется, мышечная ткань постепенно гибнет и замещается жировой и соединительной. В 60 процентах случаев мутация представляет собой делецию (потерю) или дупликацию (удвоение) одного или нескольких экзонов. В остальных случаях мы имеем дело с точечными мутациями.

– А почему миодистрофией Дюшенна болеют только мальчики?

– Дело в том, что в кариотипе мужчины присутствует только одна X-хромосома, которую он получает от матери. И если он получил Х-хромосому с поврежденным геном, то дистрофин у него в организме вырабатываться не будет, соответственно, проявится миодистрофия.

У женщины всегда есть две X-хромосомы. И если на одной из них находится больной ген, то вторая здорова и производит дистрофин, поэтому заболевание не проявляется. Но не всегда мальчик получает больной ген от мамы. Примерно в 40 процентах случаев мутация возникает спонтанно в момент зачатия, при этом ни один родитель не является носителем.

– Я читала, что существует не такая тяжелая форма этого заболевания, которая называется формой Беккера. В чем ее отличие на генетическом уровне?

– Дело в том, что экзоны имеют разную форму. Мы можем представить ген дистрофина как пазл из 79 кусочков, вытянутых в один ряд. Если в гене отсутствуют, например, 51, 52 и 53-й экзоны, то 50-й уже не сможет соединиться с 54-м. Синтез белка начинается, доходит до 50-го экзона и останавливается.

Это называется нарушением рамки считывания и вызывает как раз миопатию Дюшенна. Но иногда рамка считывания восстанавливается самой природой. Например, в гене произошла потеря 20-го и 21-го экзонов, но форма 19-го экзона такова, что он может соединиться с 22-м. Синтез белка идет до конца, и получается немного укороченный, но вполне функциональный белок дистрофин.

Такой белок тоже работает, и заболевание протекает в более сохранной форме, которая называется формой Беккера. Она встречается реже, примерно у одного на 20 000 новорожденных мальчиков. Заболевание протекает легче, мышечная слабость возникает гораздо позднее.

Например, одному из моих пациентов с формой Беккера уже 36 лет и он живет нормальной жизнью. У него есть семья, он водит машину, работает на хорошей работе. Но у этих пациентов может быть более выражена кардиомиопатия. Бывает, что к 18 годам приходится делать пересадку сердца.

– Вернемся к диагностике. Если у родителей есть подозрение на то, что у ребенка миодистрофия Дюшенна, куда им идти и какие сдавать анализы?

– Да, с диагностикой в настоящее время все не так просто. В первую очередь родители обращают внимание на трудности при ходьбе и поэтому идут к ортопедам, а те, как правило, про это заболевание не знают. Так, пока ребенок попадет к неврологу, может пройти несколько лет. Да и не каждый невролог знает это заболевание!

Два года назад я стал вести базу наших пациентов. Беру у них кровь, собираю клиническую информацию: что мальчики еще могут делать, чего уже не могут, в каком возрасте садятся в инвалидное кресло. К нам приезжают со всей России и даже из сопредельных государств – Белоруссии, Украины, Киргизии, Казахстана, Таджикистана. Там врачи вообще не знают, что с такими пациентами делать, и очень их боятся.

Так вот, сейчас в моей базе 356 пациентов с миодистрофией Дюшенна и Беккера. А по некоторым расчетам, только в России должно быть около 4000 пациентов. Где они? Неизвестно. Врач-невролог по месту жительства может сказать, что ваше заболевание не лечится, ребенок скоро умрет. И родители ничего не делают. Хотя у них есть возможность обратиться в региональное отделение Минздрава – там дают бесплатное направление в Москву на обследование.

Сильно мешает диагностике задержка умственного развития, которая в той или иной степени встречается у 30 процентов пациентов. Например, полгода назад я поставил диагноз девятилетнему пациенту, у которого была очень выраженная задержка развития, и его наблюдали как пациента с аутистическим расстройством.

При миодистрофии Дюшенна креатинкиназа (КФК) в крови повышена в сотни раз! А у нас до сих пор не все врачи знают, что такое анализ КФК. Например, из Тульской области приезжает мальчик со значением КФК 25 единиц. Мы переделываем анализ, и оказывается, что у него на самом деле 25 000 единиц!

А часто КФК вообще не смотрят. В основном делают анализы АЛТ и АСТ. Это ферменты, которые в сознании врачей плотно связаны с инфекционными заболеваниями печени – гепатитами, гепатозами, циррозом печени. И, когда врач получает повышенный АЛТ и АСТ, он решает, что у ребенка гепатит. Но в данном случае АЛТ и АСТ имеют внепеченочное происхождение – они выбрасываются в кровь при разрушении мышц.

– Какие методы диагностики должны применяться в первую очередь?

– Можно сделать биопсию мышечной ткани и МРТ мышц. Эти методы позволяют увидеть, что мышечная ткань замещается жировой или на месте мышц разрастаются соединительные ткани. Но так как мы имеем дело с генетическим заболеванием, для диагностики важно сделать правильный генетический анализ.

В российских лабораториях он до сих пор делается методом ПЦР, который позволяет оценить наличие только 19 экзонов. Да, это набор наиболее часто встречающихся мутаций, но не более того. Поэтому к нам приходит очень много пациентов якобы без мутаций. У них есть результат исследования, в котором написано, что мутация не обнаружена. А она у них есть, и, пока идут поиски, заболевание прогрессирует.

Существует современный тест MLPA, который позволяет оценить состояние всех 79 экзонов. Раньше мы сотрудничали с американской лабораторией в Юте, но два года назад сами стали делать его на хорошем уровне, который вполне сопоставим с зарубежными лабораториями.

– Если мутация обнаружена, что делать дальше? Можно ли помочь ребенку, существует ли поддерживающее лечение?

– Во-первых, хорошо себя зарекомендовала гормональная терапия – если вовремя назначить глюкокортикостероиды, то можно добиться пролонгации самостоятельного хождения на два-три года. При регулярном применении снимаются отек и воспаление, связанные с гибелью мышечных клеток, стабилизируется мышечная мембрана, что позволяет сохранить некоторое количество клеток. Обычно назначается один из двух препаратов – преднизолон или дефлазакорт. Дефлазакорт вызывает меньше побочных действий, но пока препарат не зарегистрирован на территории РФ.

Не так давно была доказана эффективность назначения ингибиторов АПФ для профилактики дилатационной кардиомиопатии. Это те препараты, которые обычно пьют бабушки для снижения давления. Однако наши коллеги из Института миологии в Париже провели исследование, которое показало, что при раннем назначении ингибиторов АПФ к 15 годам кардиомиопатия сформировалась всего у 20–30 процентов пациентов, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна (вместо 70 процентов, как было раньше). С этой же целью назначаются препараты, снижающие частоту сердечных сокращений.

Для профилактики остеопороза показано назначение препаратов, содержащих витамин D3 и кальций.

Обязательно нужно делать специальные растяжки ежедневно утром и вечером, а на ночь надевать тутора на голеностопные суставы. Это очень важно, однако родители не придают этому значения.

На одном приеме у меня был папа больного мальчика – военный из Архангельска.Я показал ему, как делать растяжки, все объяснил. Через год они приезжают – отличное состояние суставов, даже лучше, чем было. Проходит еще год – ребенок продолжает ходить! Оказалось, что папа ежедневно, старательно, в точности выполняет все указания. А кто-то говорит: у нас ребенок хныкал и мы перестали делать. И результат соответствующий…

Часто дети перестают ходить не из-за мышечной слабости как таковой, а из-за жутко запущенных контрактур, с которыми не работают родители или врачи – физические терапевты.

– Но все же, несмотря на глюкокортикостероиды и растяжки, заболевание прогрессирует и его невозможно остановить. Или возможно? Я знаю, что в настоящее время проходят различные эксперименты, например, испытывается метод лечения под названием экзон-скиппинг. Что это такое и действительно ли он лечит мутированный ген?

– Слово skip по-английски означает «прыжок». Идея заключается в том, что «перепрыгивание» определенных экзонов в гене приводит к восстановлению рамки считывания. А это значит, что в клетках начинает вырабатываться укороченный дистрофин и болезнь переходит в более сохранную форму Беккера.

Две зарубежные компании – Prosensa (Нидерланды) и Sarepta (США) – проводили клинические испытания экзон-скиппинга 51-го экзона, под которые подходили пациенты с определенными делециями – приблизительно 13 процентов Дюшеннов. Мы принимали участие в третьей фазе клинических испытаний: из 186 пациентов со всего мира восемь были нашими. Раз в неделю в течение нескольких лет мальчикам делалась подкожная инъекция.

Однако после анализа данных оказалось, что в результате исследований не было получено никакой статистически достоверной разницы между теми пациентами, которые получали лечение, и теми, которые получали плацебо. Фирма Prosensa, которая разрабатывала препарат, обанкротилась. Сейчас эти исследования и клинические испытания по экзон-скиппингу продолжает американская компания Sarepta.

Теоретически этот метод подходит только для пациентов с часто встречающимися делециями, что составляет примерно половину больных мальчиков. Разработка одного препарата для экзон-скиппинга стоит миллиарды долларов, и для пациентов с редкими делециями ее, конечно, делать не будут.

– Я слышала также, что уже существует препарат «Трансларна», который очень дорого стоит и в России не продается.

– Да, аталурен, или «Трансларна», подходит только для пациентов с точечными стоп-мутациями. Он способен отыскивать неправильно возникший стоп-сигнал и прочитывать ген сквозь него. Препарат действительно очень дорогой: курс лечения на ребенка весом 25 килограммов в год составляет около 600 тысяч евро.

– И есть люди, которые его покупают?

– Со слов , производящей препарат, его принимают до тысячи человек. В США он пока не одобрен, а в Евросоюзе получил одобрение с условием, что компания проведет еще одно клиническое испытание. В Россию компания пока не обращалась за регистрацией. Даже если они проявят желание и подадут документы, этот процесс может занять несколько лет. В России есть несколько пациентов, которым препарат «Трансларна» был закуплен при помощи благотворительных фондов. Пока же планируется клиническое исследование, куда мы постараемся включить максимально возможное количество наших пациентов.

– Какие еще испытания проводятся сейчас в мире?

– Их очень много. Во французском Институте миологии сейчас ведутся испытания на животных, которых заражают вирусными векторами, несущими микродистрофин. Эту генетическую структуру сажают на аденовирус, из которого предварительно выделяют все паталогические ДНК, и затем он должен заразить каждую клеточку организма, чтобы в ней начался синтез дистрофина.

Проблема в том, что аденовирус не способен заключить в себя всю нуклеотидную последовательность гена – настолько она огромная. Поэтому может использоваться только микроген, что позволит лишь перевести форму Дюшенна в более сохранную форму Беккера, а не полностью восстановить синтез дистрофина. Но МРТ и биопсии мышц показывают, что в результате исследований у лабораторных животных некоторые мышечные клетки действительно начинают вырабатывать дистрофин, и это очень хорошо.

Есть и гипотезы, связанные со стволовыми клетками. Делая МРТ мышц, мы видим, что до пяти-шести лет у пациентов с миодистрофией Дюшенна мышцы не изменены. Возможно, это происходит за счет работы стволовых клеток. Когда мышечная клетка гибнет, на ее место приходит стволовая, пытается заместить ее и как-то работать. И так происходит, пока запас стволовых клеток не истощается.

Но пока это только гипотеза. Существует идея использования «уснувшего» гена – утрофина. Это такой эмбриональный дистрофин – он работает, только когда плод находится в эмбриональном состоянии, а затем инактивируется. Если каким-то образом снять блокировку и вновь заставить его функционировать, то он вполне может замещать неполноценный белок дистрофин и восстанавливать нормальную работу мышц.

– А какие исследования проводятся в России?

– К сожалению, у нас наблюдается гигантский провал в этом научном направлении. Если государство не тратит ничего на свою науку, то потом придется тратить огромные деньги за чужую. И в 1990-е, и в 2000-е годы, и до сих пор на изучение нервно-мышечных заболеваний не выделяется никаких бюджетных денег.

Наше отделение из 30 коек целиком создано на энтузиазме сотрудников. Но мы клиницисты, мы не можем в стационаре разрабатывать препараты, работать с молекулами, лабораторными животными. Это работа для молекулярных биологов, ветеринаров, фармацевтов, провизоров-технологов и других. И только после того как будет доказана безопасность испытываемой молекулы-препарата, проводятся клинические испытания первой, второй и третьей фазы, в которых уже могут принимать участие пациенты.

– Кто же оплачивает зарубежные исследования?

– Например, во Франции Институт миопатии живет только за счет пожертвований. Ежегодно в декабре родители детей с нервно-мышечными заболеваниями устраивают мощную благотворительную акцию «Телетон», в которой принимают участие звезды шоу-бизнеса, популярные телеведущие, актеры. Каждый желающий может в прямом эфире позвонить и пожертвовать любую сумму на исследования. В результате ежегодно они собирают миллионы евро!

Их примеру последовали в США, Великобритании, Италии. У нас в этом смысле больше распространена адресная помощь. Люди собирают деньги на конкретную операцию, покупку кресла для конкретного ребенка, но не на научные исследования. В России априори считается, что всю научную деятельность ведут государственные НИИ и там что-то наверняка делается, хотя это совсем не так.

Единственные российские научные исследования по Дюшенну, которые сейчас ведутся, – это малоизвестный частный проект, у которого только один спонсор – отец больного мальчика.

– Вам психологически легко работать с больными детьми, зная о том, что их ждет?

Читайте также:  Алиментарная дистрофия как лечить

– Конечно, детей очень жалко, но кто-то же должен им помогать. Когда я был молодым специалистом, то одно время думал, что схожу с ума. Было такое впечатление, что все дети вокруг больные. Тогда я устроился в поликлинику на четверть ставки, ведь там на приеме были одни здоровые дети! Легко и приятно смотреть на здоровых детей! И постепенно в голове все устаканилось.

На самом деле гораздо труднее общаться с родителями. У наших родителей первая реакция – неприятие. Они не верят диагнозу, считают его ошибочным, некоторые едут перепроверяться в Израиль или США. Думаю, это срабатывает механизм психологической защиты. А вот с теми родителями, которые принимают заболевание, работать уже значительно легче.

– Если бы у вас была возможность перебраться за рубеж, вы бы ею воспользовались?

– Такая возможность была, но все-таки только здесь я ощущаю себя на своем месте. Да, существуют различные ограничения, но я делаю все, что от меня зависит. Принимаю пациентов, читаю лекции студентам на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета РНИМУ имени Н.И. Пирогова. И мечтаю, что когда-нибудь и в России появится нервно-мышечный центр.

Мнение эксперта

Елена Шеперд. Соучредитель фонда для детей с миодистрофией Дюшенна «МойМио»

Первая и основная программа фонда – «Мы вместе». Это, например, проведение психолого-реабилитационных лагерей. В семьях, где ребенок с редким диагнозом лишен медицинского сопровождения, встречи с коллективом высокопрофессиональных специалистов трудно переоценить. Но если для москвичей мы регулярно проводим встречи в родительском клубе, то с жителями регионов в этом смысле сложнее.

Поэтому дважды в год, осенью и весной, семьи со всей России приезжают на неделю в пансионат в Калужской области. Ребята знакомятся, рукодельничают, проходят тренинги, организуют квесты, а в других аудиториях родители общаются со специалистами. В лагерь приезжают детский и взрослый психологи, невролог, кардиолог, пульмонолог – штучные профессионалы, которых в России можно по пальцам пересчитать. Участие в программе бесплатно для всех семей, в которых есть ребенок с миодистрофией Дюшенна, фонд также берет на себя транспортные расходы.

В этом году у нас стартовала медицинская программа «Клиника МДД». Очередь в федеральное лечебное учреждение для наших ребят сейчас составляет примерно год, а для прогрессирующего заболевания – это совершенно неприемлемый срок. Теперь у нас появилась возможность за два дня провести полное обследование тех детей, которые находятся в этом списке ожидания, или подопечных ребят старше 18 лет, которым и обратиться некуда.

В Европе с миодистрофией Дюшенна живут в среднем около 30 лет. К сожалению, в России ребята часто уходят в возрасте двенадцать-четырнадцать-шестнадцать лет из-за того, что им оказывается помощь без учета особенностей заболевания. Например, после потери способности к хождению у ребят быстро слабеют диафрагмальные мышцы, снижается кашлевой рефлекс.

Ребенок с миодистрофией Дюшенна. (Канада)

В результате ребята не могут самостоятельно кашлять, чтобы откашливать мокроту при простуде или гриппе. И, если врач назначит муколитик, увеличивающий мокроту, ребенок не сможет откашлять ее и начнет задыхаться. В лучшем случае ему сделают дырку в горле и он будет дышать через трахеостому. Еще дадут кислород без контроля газов крови, чем только ухудшат ситуацию. В худшем его не спасут.

Чтобы такого не случалось, медицинскому персоналу необходимо знать особенности этого заболевания и особенности оказания помощи. Семье нужно учиться правильно жить с заболеванием. Респираторные упражнения и физическая терапия, дренажный массаж и откашливатель. В этом залог качества и продолжительности жизни ребят с МДД. Благодаря этому за рубежами нашей родины ребята живут в среднем на 10 лет дольше.

Ребятам нужны индивидуальные ортопедические коляски, регулярный прием лекарств. Все это родители вынуждены оплачивать сами, так как пока в России миодистрофия Дюшенна не имеет стандарта оказания медицинской помощи и ребята лишены системной медицинской помощи. Но сначала необходимы самостоятельные клинические рекомендации по ведению пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. Затем стандарт оказания медицинской помощи. На сегодняшний день это одна из самых главных задач.

Денис Решетов. Биоинженер и биоинформатик, директор по науке

Наша компания возникла три года назад, когда у сына моего знакомого диагностировали миодистрофию Дюшенна. Выяснилось, что заболевание никак не лечат, есть лишь методы поддерживающей терапии, но прогноз все равно неблагополучный.

Экзон-скиппинг 51-го экзона, который в тот момент разрабатывали Prosensa и Sarepta, не подходил нашему пациенту. Мы решили сделать это по-другому, повторяли описанные эксперименты раз за разом, но смогли убедиться только в том, что этот подход не работает, соответственно, надо искать новый.

Полтора года назад благодаря новым технологиям стало возможно доставлять в клетки генные конструкции с помощью аденоассоциированных вирусов. Сейчас мы разрабатываем препарат, который будет доставлять микроген в клетки. Пока проходят эксперименты на мышах, и, как только мы поймем, что технология работает, начнем синтезировать вирусы в больших количествах и приступим к доклиническим исследованиям.

Конечно, мы не единственная организация, которая развивает вирусный подход. Но обычно делают упор на микродистрофин, а мы больше работаем с микроутрофином. По нашим ожиданиям, этот подход подойдет всем пациентам, независимо от вида мутации.

Ребенок с миопатией Дюшенна-Беккера до 2-3-х лет жизни может ничем не отличаться от других детей. Тем не менее, существует ряд признаков, на которые стоит обратить внимание.

Важно! Во время проведения лабораторных исследований может быть повышен уровень печеночных ферментов: аланин- и аспартатаминотрансферазы, креатинкиназы и гамма-глутаматтрансферазы.

В ряде исследований миопатий было отмечено, что задержка речи и моторных навыков отмечалась чаще у детей с дефектом дистрофина. Уровень IQ может быть меньше на одно стандартное отклонение по сравнению со среднестатистическим значением в популяции.

У 30% детей с мутациями гена, кодирующего синтез дистрофина, отмечались трудности с обучением и приобретением новых навыков, обсессивно-компульсивные расстройства, синдром дефицита внимания, задержка умственного развития. Детям с дистрофиями Дюшенна и Беккера сложнее даются вербальные навыки.

Постановка диагноза «Миопатия Дюшенна» включает:

  1. Исследование уровня КФК, которая превышает референсные значения в 50-100 раз.
  2. Молекулярную диагностику – исследование гена, локализованного в локусе Xq21 и ответственного за синтез дистрофина, позволяет подтвердить или опровергнуть диагноз.

Если у пациента наблюдается сочетание высоких показателей КФК и мышечная слабость, это с высокой вероятностью позволяет заподозрить миопатию Дюшенна-Беккера.

Из инструментальных методов используют:

  • обзорную рентгенографию грудной клетки. Исследование позволяет сделать заключение, насколько выражен сколиоз;
  • электромиографию: метод применяют с целью дифференциальной диагностики со спинальной мышечной атрофией;
  • электрокардиография – с целью выявления синусовых аритмий;
  • ультразвуковое исследование сердца – нередко определяет малые размеры желудочков сердца и более длинную диастолу;
  • холтеровское мониторирование определяет наличие пароксизмальных аритмий.

Если молекулярная диагностика не выявила мутации гена дистрофина, рекомендуется провести биопсию мышечной ткани. Характерные гистологические изменения приведены ниже:

  • мышечные волокна с выраженным дегенеративным процессом и некрозом;
  • пролиферация соединительной ткани;
  • появление жировой ткани в значительном количестве.

Также проводится анализ белка дистрофина, выделенного из мышцы, с определением его молекулярной массы.

Установить диагноз позволяют:

  • тщательный сбор наследственного анамнеза;
  • неврологическое обследование;
  • исследование уровня креатинфосфокиназы в крови;
  • электромиография.

Высокой степенью достоверности обладает генетический анализ, который позволяет выявить мутацию соответствующего гена. Однако в некоторых случаях мутацию определить не удается, в этом случае проводится биопсия мышц с иммуногистохимическим исследованием. Данный анализ позволяет выявить полное отсутствие белка дистрофина в мышцах.

На сегодняшний день лечения миодистрофии Дюшенна-Беккера не существует. Терапевтическая тактика основана на поддерживающем медикаментозном лечении (в основном, для сохранения сердечной функции), исследованиях в области генной инженерии и экспериментальном клеточном лечении.

При прогрессировании сколиоза и контрактур суставов возможно применение паллиативного хирургического вмешательства. По мере прогрессирования мышечной слабости, следует обеспечить пациенту максимальный комфорт.

Применение преднизолона активно обсуждается в профессиональных медицинских сообществах. Известно, что спустя один месяц от начала применения наблюдается незначительное улучшение общего состояния пациента и может сохраняться до трех лет без ухудшения. В то же время, при отказе от преднизолона начинается прогресс заболевания.

Лечение миопатии Дюшенна невозможно, можно только продлить время жизни и поддержать состояние пациента на стабильном уровне.

Различные методы современной медицины помогают облегчить состояние, замедлить прогрессирование болезни. Ниже будут представлено лечение миодистрофии Дюшена для разных возрастов, но бывают такие случаи, когда требуется применять сразу несколько способов терапии:

  1. Пациент в возрасте до 5 лет. В данной ситуации не требуется радикальное лечение. Рекомендуется осведомить родителей о заболевании, рассказать о проблемах и последствиях, рассказать, какие нагрузки допустимы для ребенка, и провести в обязательном порядке генетическую консультацию.
  2. Пациент в возрасте до 8 лет. Большинству детей в таком возрасте уже требуется поддержка мускулатуры нижних конечностей. Кортикостероиды помогают замедлить ход развития заболевания на некоторое время. Рекомендуется принимать Преднизолон или Дефлазакорт.
  3. Пациент в возрасте от 8 лет до 20 лет. Наблюдается постепенное ослабление мышц, которое в результате заставляет ребенка прибегнуть к инвалидному креслу.
  4. Пациент в возрасте от 20 лет. Препараты в данной ситуации помогут только облегчить состояние, начинает прогрессировать инфекция дыхательных путей.

В течение всей жизни пациент должен принимать препараты, которые обеспечивают поддержку организма:

  • витамины В и Е, аминокислоты, кальций, анаболические гормоны, калия оротат;
  • Прозерином, Галантаминон, Оксазилон.

Также курсами проводят инъекции Ретаболила, АТФ, Цереброзилил, Анарилин. Рекомендуется принимать глютаминовую кислоту, Ексазил.
Параллельно проводиться лечение ЛФК, которое осуществляется непродолжительными курсами с перерывами. Также рекомендуется делать массаж, электрофорез Прозерина, Липазы, кальция хлорида, применяют лечебные ванны и индуктотермию. В особо тяжелых случаях лечение проводиться в домашних условиях. Чтобы продлить жизнь на несколько лет можно попробовать глюкокортикоидное лечение.

Параллельно пациент должен постоянно находиться под наблюдением кардиолога. Также обязательно ребенок должен полноценно питаться. В рацион включены: растительные жиры и белковая пища, свежие или приготовленные на пару овощи, фрукты, молочные продукты, овсянка, яйца, мед, орехи и морковь. Не стоит потреблять крепкий чай или кофе, спиртные напитки, приправы, сахар, капусту и картофель.

Главными осложнениями, с которыми сталкиваются пациенты, являются:

  1. Прогрессирующая мышечная слабость.
  2. Дилатационная кардиомиопатия.
  3. Дыхательные нарушения, связанные с дисфункцией диафрагмы.
  4. Контрактуры суставов.
  5. Сколиоз.
  6. Дисфагия.
  7. Запоры.

К осложнениям также относится остеопороз и высокий риск переломов. По некоторым данным возможно использование препаратов кальция и витамина Д для увеличения плотности костной ткани.

Мышечная дистрофия является следствием отклонения в генетическом коде ДНК. Мутация возникает в расположенном в Х-хромосоме гене. Один из его участков отвечает за выработку особого белка — дистрофина. Это вещество на микроскопическом уровне составляет базис мышечных волокон и выполняет несколько функций:

  • поддержание клеточного скелета;
  • обеспечение способности мышечных волокон к сокращению и расслаблению.

При этом заболевании дистрофин отсутствует или плохо синтезируется. Уровень «нормального» белка не превышает отметки в 3 %. Такая мутация приводит к разрушению волокон в мышцах. Они постепенно перерождаются, замещаются жировой и соединительной тканью. Как следствие, человек утрачивает способность к передвижению.

Какой имеет мышечная дистрофия Дюшенна тип наследования? Заболевание передается по рецессивному признаку. В организме человека все гены парные. Чтобы при наследственном недуге появились патологические нарушения, генетический дефект должен возникнуть в одной хромосоме или в аналогичных участках обеих. Во втором случае речь идет о рецессивном типе наследования.

Если генетический дефект диагностируется только в одной хромосоме, но болезнь при этом прогрессирует, говорят о доминантном признаке передачи. Рецессивный тип возможен при одномоментном поражении одинаковых ДНК-структур. Когда вторая хромосома абсолютно «здорова», патология не развивается. Поэтому дистрофия диагностируется только у лиц мужского пола. У них в генетическом наборе присутствует одна Х-хромосома, а вторая (У) — парная.

Что наука говорит о представительницах прекрасного пола? Мышечная дистрофия Дюшенна у девочек диагностируется редко. Для этого в генотипе должны совпасть две патологические Х-хромосомы, что маловероятно. Девочки могут выступать только носителями недуга и передавать его сыновьям.

  1. Миопатия Дюшенна-Беккера – прогрессирующее заболевание, связанное с аномальным синтезом белка дистрофина, принимающего непосредственное участие в мышечных сокращениях. Синтез дефектного белка приводит к дегенеративным и некротическим процессам в мышцах.
  2. Ранними признаками болезни считаются появление мышечной слабости в нижних конечностях, раскачивающейся, нетипичной походки. К лабораторным признакам относится многократное повышение уровня КФК.
  3. Этиология заболевания – генетическая, связанная с мутацией гена в локусе Тип наследования-рецессивный, мутация может передаваться от матери, чья Х-хромосома несет патологический ген, а может возникать спонтанно.
  4. Существует пять стадий миопатии. Четвертая и пятая стадии являются терминальными.
  5. К ранним методам диагностики относится определение уровня КФК, который может многократно превышать норму и являться ранним маркером наследственной миодистрофии Дюшенна-Беккера задолго до появления мышечной слабости и других заметных симптомов. К более точным методам относится молекулярная диагностика с исследованием патологического гена.
  6. Специфическое лечение не разработано. Мероприятия по уходу за пациентом сводятся к поддержанию жизнеобеспечения.
  7. Основными осложнениями являются утрата способности ходить, тяжелые дыхательные расстройства и сердечно-сосудистая недостаточность.
  8. Прогноз неблагоприятный, летальность составляет 100%.
  • Bushby K, Straub V. Nonmolecular treatment for muscular dystrophies. Curr Opin Neurol. 2005 Oct. 18(5):511-8.
  • Moxley RT 3rd, Ashwal S, Pandya S, Connolly A, Florence J, Mathews K, et al. Practice parameter: corticosteroid treatment of Duchenne dystrophy: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2005 Jan 11. 64(1):13-20.
  • Ervasti JM, Campbell KP. Membrane organization of the dystrophin-glycoprotein complex. Cell. 1991 Sep 20. 66(6):1121-31.
  • Ozawa E, Noguchi S, Mizuno Y, et al. From dystrophinopathy to sarcoglycanopathy: evolution of a concept of muscular dystrophy. Muscle Nerve. 1998 Apr. 21(4):421-38.
  • Darke J, Bushby K, Le Couteur A, McConachie H. Survey of behaviour problems in children with neuromuscular diseases. Eur J Paediatr Neurol. 2006 May. 10(3):129-34.
  • Mendell JR, Shilling C, Leslie ND et al. Evidence based path to newborn screening for Duchenne Muscular Dystrophy. Ann Neurology. 2012. 71:304–313.
  • Rodino-Klapac LR, Chicoine LG, Kaspar BK, Mendell JR. Gene therapy for duchenne muscular dystrophy: expectations and challenges. Arch Neurol. 2007 Sep. 64(9):1236-41.
  • Merlini L, Gennari M, Malaspina E et al. Early corticosteroid treatment in 4 duchenne muscular dystrophy patients: 14-year follow-up. Muscle Nerve. 2012 Jun. 45(6):796-802.
  • American Academy of Pediatrics Section on Cardiology and Cardiac Surgery. Cardiovascular health supervision for individuals affected by Duchenne or Becker muscular dystrophy. Pediatrics. 2005 Dec. 116(6):1569-73.
  • Colan SD. Evolving therapeutic strategies for dystrophinopathies: potential for conflict between cardiac and skeletal needs. Circulation. 2005 Nov 1. 112(18):2756-8.

Мышечная дистрофия Дюшенна — это генетическая патология, обусловленная нарушением структуры мышечных волокон. Постепенно они распадаются, а человек утрачивает способность к передвижению. Заболевание проявляет себя уже в грудном возрасте. Сначала возникают мышечные нарушения, затем присоединяются скелетные деформации. Клиническая картина дополняется эндокринными и умственными расстройствами.

Впервые миодистрофия была описана в 1861 году французским невропатологом, именем которого была позднее названа. Она диагностируется довольно часто: 1 случай на 3500 новорожденных малышей. Радикального способа лечения не существует. Предлагаемая врачами терапия носит исключительно симптоматический характер. Больные с этим диагнозом редко переживают рубеж в 30 лет.

Стандартной методики терапии дистрофии Дюшена до сих пор не существует, хотя научные эксперименты ставятся учеными многих стран – в частности, Израиля, Великобритании и США. В настоящее время врачи могут предложить лишь симптоматическое лечение медикаментозными и немедикаментозными средствами.

Чтобы улучшить обменные процессы в мышцах, используются анаболические стероиды – Метандиенон, Нандролон Декаонат. Хорошие результаты дают актопротекторы, повышающие устойчивость организма к нагрузкам без увеличения поглощения теплоты и кислорода.

Наиболее эффективным препаратом из данной группы при мышечной атрофии является Этилтиобензимидазол. Для улучшения передачи нервно-мышечных импульсов назначается Неостигмин.

В качестве средств против развития контрактур и дальнейшей потери двигательной активности применяются физиотерапевтические процедуры, лечебная гимнастика и массаж.

Очень важно контролировать дыхательную функцию и газовый состав крови. Если жизненная емкость легких (ЖЕЛ) падает ниже 41%, показана искусственная вентиляция легких (ИВЛ) в ночное время. Далее длительность вентиляции наращивается в соответствии со снижением ЖЕЛ.


Массаж – это важная составляющая лечения, он делается избирательно, с преимущественным воздействием на пораженные мышцы

В начальных стадиях ИВЛ может проводиться посредством S-образного воздуховода или мешка Рубена. Тяжелые случаи требуют выполнения трахеостомии и проведения ИВЛ путем соединения аппарата с трахеостомической трубкой. В больницах имеются портативные устройства для вентилирования легких, которые работают на батарейках и могут закрепляться на инвалидных колясках.

На сегодняшний день полностью излечить данное заболевание невозможно, однако существует множество способов, позволяющих облегчить состояние больного и увеличить продолжительность его жизни.

В большинстве случаев для лечения миопатии Дюшена применяются следующие виды терапии:

  1. Ортопедическое вмешательство.
  2. Массажи.
  3. Физиотерапия.
  4. Медикаментозное лечение, заключающееся в приеме Преднизолона, способствующего увеличению мышечной массы и заметно замедляющего процесс развития патологии. Кроме того, пациентам с данным диагнозом показаны анаболики: Прозерин, Калия оротат, Галантамин, препараты кальция, разного вида аминокислоты, а также глюкокортикостероиды.
  5. Лечебная физкультура.
  6. Использование специальных ортопедических протезов.
  7. Генная терапия, представляющая собой искусственное введение в организм пациента двух видов генов: утрофина и дистрофина.
  8. В некоторых случаях при развитии контрактур, а также для фиксирования суставов применяется хирургическое лечение.
  9. Витаминная терапия.
  10. Электрофорез.
  11. Индуктотерапия.

Помимо этого, очень важно обеспечить ребенку правильное питание. Ежедневный рацион маленького пациента непременно должен включать в себя свежие овощи и фрукты, яйца, мед, злаковые, молочные продукты, богатые кальцием. А вот чай, кофе, специи, сладости, острая и жирная пища больным, страдающим мышечными патологиями, категорически противопоказаны.

Миопатия Дюшена — тяжелая мышечная патология, зачастую приводящая к гибели пациента в молодом возрасте. Однако благодаря достижениям современной медицины при своевременном грамотном лечении можно избежать ряда осложнений и значительно увеличить продолжительность жизни больного.

Немедикаментозная терапия предполагает назначение физиопроцедур и ортопедическую помощь. В первом случае речь идет о различных техниках массажа и плавании. Физиотерапевтическое воздействие помогает дольше сохранять подвижность и гибкость суставов. Умеренная активность благоприятно воздействует на течение болезни. С другой стороны, бездействие и постельный режим могут лишь усугубить клиническую картину. Поэтому врачи рекомендуют как можно дольше поддерживать физическую активность.

Ортопедическая помощь является важной составляющей терапии для пациентов с диагнозом «мышечная дистрофия Дюшенна». Лечение лекарственными средствами вкупе со специальными приспособлениями позволяет существенно облегчить им жизнь. Их перечень весьма разнообразен: различные вертикализаторы, приспособления для самостоятельного принятия удобного положения, инвалидные коляски с электрическим приводом, корсеты для позвоночника, шины для ног и многое другое.


Проявления заболевания напрямую зависят от его вида и степени тяжести.
Для гипотрофии 1 степени характерны:

  • недостаток веса по сравнению с нормой 10-20%;
  • незначительное снижение аппетита;
  • уменьшение количества подкожного жира.

При 2 степени гипотрофии:

  • дефицит веса составляет 30%;
  • снижается двигательная активность;
  • появляется апатия;
  • уменьшается количество жировой клетчатки на конечностях и животе;
  • нарушается терморегуляция (холодные конечности и перепады температуры тела);
  • нарушается работа сердечно-сосудистой системы.

Гипотрофия 3 степени (атрофия) сопровождается дефицитом веса более 30%. На этом этапе прогрессирования болезни у больного очень нарушается общее состояние, он становится раздражительным, безучастным, сонливым. Подкожная жировая клетчатка отсутствует. Происходит полная атрофия мышц, организм обезвоживается, температура тела падает, пульс редкий и слабый.

Врожденную гипостатуру диагностируют у детей по таким симптомам:

  • расстройства функции ЦНС и внутренних органов;
  • сухость и бледность кожи;
  • снижение тургора тканей;
  • подверженность инфекциям;
  • нарушение процессов метаболизма.

Если эти клинические признаки отсутствуют, а вес и рост отстают от физиологических норм, гипостатура может быть следствием конституциональной низкорослости.

Дистрофия паратрофического типа чаще диагностируется у пациентов с систематической гиподинамией, и при длительном несбалансированном питании.

Для нее характерны:

  • ожирение;
  • одышка;
  • усталость;
  • головные боли;
  • избирательный характер аппетита;
  • снижение тонуса мышц и эластичности кожи;
  • могут происходить трансформации внутренних органов вследствие снижения иммунитета.

Лечение симптоматическое. Используются гормональные препараты для остановки разрушения мышечного волокна, фосфолипиды в качестве защиты клеток мышц от разрушения, элементы лечебной гимнастики. Внедряются в практику различные ортопедические приспособления для облегчения передвижения. Массаж строго противопоказан в большинстве случаев, так как может приводить к ускорению распада мышц. Лечение наследственных заболеваний – дело будущего.

Прогноз жизни для пациентов неблагоприятный. Течение заболевание прогрессирующее. Неизбежен летальный исход. Как правило, к семилетнему возрасту развивается выраженная симптоматика, приводящая к 13-14 годам к полной обездвиженности. Больные редко доживают до 18-20 лет.
Автор статьи: Алексей Борисов (врач-невролог) Практикующий врач-невролог. Окончил Иркутский государственный медицинский университет. Работает в факультетской клинике нервных болезней. Подробнее…

Данный симптом считается необязательным, но возможным. Его появление может быть обусловлено дефицитом одной из разновидностей дистрофина — аподистрофина, который содержится в головном мозге. При этом слабые мышцы и выраженность умственных нарушений не взаимосвязаны. Невозможность ребенком посещать детский сад и школу только усиливает когнитивные расстройства.

Наиболее серьезное осложнение — сокращение срока жизни. Из-за быстрого развития заболевания мышцы слабеют, появляются серьезные заболевания сердца. Работа дыхательной системы нарушается.

Если миодистрофия типа Дюшенна Беккера обнаружена на ранних стадиях развития, а способ терапии подобран правильно, больной может прожить до 30 лет.

Параллельно с этим заболеванием развиваются и осложнения:

  • остеопороз;
  • болезни позвоночника и суставов;
  • проблемы с желудочно-кишечным трактом;
  • нарушения в работе дыхательной системы;
  • сердечно-сосудистые заболевания.

Прогрессирующая мышечная дистрофия обязательно сопровождается поражением сердечной мышцы. Как правило, развивается кардиомиопатия. Клинически она проявляет себя перепадами давления, нарушением сердечного ритма. Границы главной мышцы организма увеличиваются, но при этом ее функциональные возможности резко сокращаются. В результате возникает сердечная недостаточность.

Сочетание перечисленных пороков с дыхательной дисфункцией часто становится причиной летальной исхода.

Заболевание генетического характера, когда в организме действует ген Дюшенна.

Существуют определенные факторы, которые могут оказать влияние на развитие патологии:

  • генетическая предрасположенность;
  • брак между близкими родственниками;
  • наследование патологии от матери (встречается чаще всего);
  • мутация генов при внутриутробном развитии;
  • аномалия структуры хромосомы;
  • сильное поражение дистрофина;
  • патологические биохимические процессы;
  • замещение соединительной или жировой тканью мышечных волокон.

Миопатия Дюшенна развивается вследствие системных заболеваний соединительной ткани.

Нарушению механизма метаболического процесса в клетках могут способствовать различные факторы. Чаще в основе патологии лежат:


наследственные заболевания, связанные с нарушением обмена веществ;

  • регулярные стрессы;
  • неправильное питание;
  • инфекционные заболевания;
  • воздействие внешних факторов.
  • Первичная дистрофия в пренатальный период развивается вследствие нарушения кровообращения в плаценте и гипоксии плода. К факторам риска можно отнести:

    • беременность до 20 и после 40 лет;
    • плацентарные патологии;
    • инфекции, перенесенные во время беременности;
    • гестозы и токсикозы;
    • неблагополучная социальная обстановка.

    Первичной приобретенной дистрофией ребенок может заболеть вследствие плохого питания матери с дефицитом питательных веществ, а также при частых ротавирусных и кишечных инфекциях.

    Вторичная дистрофия сопровождается такими заболеваниями:

    • энзимопатия, которая выражается отсутствием или низкой активностью какого-то фермента;
    • хромосомные патологии;
    • мальабсорбция с нарушениями всасываемости кишечника;
    • иммунодефицитные состояния.

    Паратрофию обычно связывают с избыточным употреблением жирной и углеводной пищи. Гипостатурную дистрофию соотносят с поражением нейроэндокринной системы.

    Профилактических мер не существует, потому что болезнь передается по наследству.

    Будущим родителям перед планированием беременности необходимо проконсультироваться с врачом-генетиком. Особенно это касается тех пар, у которых в анамнезе отмечены случаи подобных заболеваний.

    Родителям нужно внимательно относиться к ребенку и при первых симптомах, которые свидетельствуют о развитии слабости мышц, незамедлительно обращаться за медицинской помощью в поликлинику по месту жительства.

    Для максимального продления жизни пациента с болезнью Дюшенна нужно обязательно в полной мере выполнять все рекомендации врачей, систематически проходить медицинское обследование и укреплять иммунную систему.

    Врачи всего мира возлагают большие надежды на результаты исследований в области биохимии и генной инженерии. На сегодняшний день существует несколько перспективных разработок, среди которых можно выделить следующие:

    Мышечная дистония у ребенка

    • пропуск экзонов. Замедляет скорость прогресса миодистрофии, снижает интенсивность симптоматики, облегчая течение болезни, но не устраняет ее причину;
    • введение гена дистрофина с использованием вирусных агентов генов или небольших ДНК-молекул, свободных от хромосом и способных к автономной репликации. Значительно улучшает качество жизни больных путем более долгого сохранения двигательной активности;
    • подсадка мышечных клеток. Пациенту вводятся фибробласты – соединительнотканные клетки, продуцирующие внеклеточный матрикс. Они способствуют усилению образования нового неповрежденного дистрофина. Методика обеспечивает продолжительный эффект, ее можно комбинировать с другими терапевтическими методами, применять у людей любого возраста и строго дозировать количество вновь произведенного дистрофина;
    • лечение стволовыми клетками восстанавливает и укрепляет мышечные волокна, повышает естественный синтез дистрофина;
    • активация гена утрофина, наиболее близкого по строению к дистрофину;
    • блокировка белка миостатина, подавляющего рост и дифференцировку мышц. Исследование его свойств может привести к открытию новых методов лечения миопатий. Однако пока не ясно, полезно ли долгосрочное лечение ингибиторами миостатина, так как есть вероятность ухудшения течения болезни на поздних стадиях из-за истощения стволовых мышечных клеток;
    • блокирование трансформирующего ростового фактора бета. Этот белок контролирует рост и функционирование мышечных клеток, за счет чего тормозит разрастание соединительных и рубцовых тканей;
    • усиление контроля продукции ИФР-1 – инсулиноподобного фактора роста – стимулирует развитие и укрепляет мышцы.


    ДНК-диагностика – это единственный способ предотвратить дистрофию мышц

    Среди всех видов миопатий синдром Дюшена имеет самый неблагоприятный прогноз. Начало болезни в раннем детстве приводит к полной потере двигательной способности к 15 годам. В состоянии обездвиженности больные живут еще 5-10 лет. Продолжительность жизни в среднем составляет 25 лет. Смерть наступает от инфекций, вызванных ослаблением иммунитета, застойной пневмонии, сердечной или дыхательной недостаточности.

    В качестве превентивных мер женщинам, планирующим беременность, рекомендуется пройти генетические тесты и пренатальную ДНК-диагностику. Таким образом можно выявить наличие дефектного гена и предотвратить рождение больного ребенка.

    источник